Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) is critical in cell cycle regulation and has emerged as a potential target for treatment of various cancers. BRD4 contains two bromodomains, namely BDl and BD2. Research suggests that selectively inhibiting BDl or BD2 may provide more effective treatment options. Therefore, understanding the selective mechanism of inhibitor binding to BDl and BD2 is essential for development of high selective inhibitors to BDl and BD2. Multiple replica molecular dynamics (MRMD) simulations are utilized to investigate the binding selectivity of inhibitors SG3-179, GSK778, and GSK620 for BDl and BD2. The results show that BDl has stronger structural flexibility than BD2, moreover BDl and BD2 exhibit different internal dynamics. The analyses of free energy landscapes reveal significant differences in the conformational distribution of BDl and BD2. Binding free energy predictions suggest that entropy changes, electrostatic interactions, and van der Waals interactions are key factors in the selective binding of BDl and BD2 by SG3-179, GSK778, and GSK620. The calculations of the energy contributions of individual residues demonstrate that residues (W81, W374), (P82, P375), (Q85, K378), (V87, V380), (192, 1385), (N93, G386), (194, 1387), (C136, C429), (N140, N433), (K141, P434), (D144, H437) and (1146, V439) corresponding to (BDl, BD2) generate significant energy difference in binding of SG3-179, GSK778, and GSK620 to BDl and BD2, and they can serve as effective targets for development of high selective inhibitors against BDl or BD2. The related information may provide significant theoretical guidance for improving the selectivity of inhibitors for BDl and BD2.

[1]
A. C.
Belkina
and
G. V.
Denis
,
Nat. Rev. Cancer
12
,
465
(
2012
).
[2]
P.
Filippakopoulos
and
S.
Knapp
,
FEBS Lett.
586
,
2692
(
2012
).
[3]
Z.
Yang
,
J. H. N.
Yik
,
R.
Chen
,
N.
He
,
M. K.
Jang
,
K.
Ozato
, and
Q.
Zhou
,
Mol. Cell
19
,
535
(
2005
).
[4]
T.
Fujisawa
and
P.
Filippakopoulos
,
Nat. Rev. Mol. Cell Bio.
18
,
246
(
2017
).
[5]
E.
Ferri
,
C.
Petosa
, and
C. E.
McKenna
,
Biochem. Pharmacol.
106
,
1
(
2016
).
[6]
P.
Filippakopoulos
,
S.
Picaud
,
M.
Mangos
,
T.
Keates
,
J. P.
Lambert
,
D. Barsyte
Lovejoy
,
I.
Felletar
,
R.
Volkmer
,
S.
Müller
,
T.
Fawson
,
A. C.
Gingras
,
C. H.
Arrowsmith
, and
S.
Knapp
,
Cell
149
,
214
(
2012
).
[7]
S. Y.
Wu
and
C. M.
Chiang
,
J. Biol. Chem.
282
,
13141
(
2007
).
[8]
X.
Tang
,
R.
Peng
,
J. E.
Phillips
,
J.
Deguzman
,
Y.
Ren
,
S.
Apparsundaram
,
Q.
Luo
,
C. M.
Bauer
,
M. E.
Fuentes
,
J. A.
DeMartino
,
G.
Tyagi
,
R.
Garrido
,
C. M.
Hogaboam
,
C. P.
Denton
,
A. M.
Holmes
,
C.
Kitson
,
C. S.
Stevenson
, and
D. C.
Budd
,
Am. J. Pathol.
183
,
470
(
2013
).
[9]
O.
Goundiam
,
P.
Gestraud
,
T.
Popova
,
T. De la Motte
Rouge
,
V.
Fourchotte
,
D.
Gentien
,
P.
Hupé
,
V.
Becette
,
C.
Houdayer
,
S.
Roman-Roman
,
M. H.
Stern
, and
X.
Sastre-Garau
,
Int. J. Cancer
137
,
1890
(
2015
).
[10]
X.
Mu
,
L.
Bai
,
Y.
Xu
,
J.
Wang
, and
H.
Lu
,
Biochem. Bioph. Res. Co.
521
,
833
(
2020
).
[11]
C. A.
French
,
C. L.
Ramirez
,
J.
Kolmakova
,
T. T.
Hickman
,
M. J.
Cameron
,
M. E.
Thyne
,
J. L.
Kutok
,
J. A.
Toretsky
,
A. K.
Tadavarthy
,
U. R.
Kees
,
J. A.
Fletcher
, and
J. C.
Aster
,
Oncogene
27
,
2237
(
2008
).
[12]
S.
Mujtaba
,
L.
Zeng
, and
M. M.
Zhou
,
Oncogene
26
,
5521
(
2007
).
[13]
S. G.
Smith
and
M. M.
Zhou
,
ACS Chem. Biol.
11
,
598
(
2016
).
[14]
Y.
Duan
,
Y.
Guan
,
W.
Qin
,
X.
Zhai
,
B.
Yu
, and
H.
Liu
,
MedChemComm
9
,
1779
(
2018
).
[15]
P.
Filippakopoulos
,
J.
Qi
,
S.
Picaud
,
Y.
Shen
,
W. B.
Smith
,
O.
Fedorov
,
E. M.
Morse
,
T.
Keates
,
T. T.
Hickman
,
I.
Felletar
,
M.
Philpott
,
S.
Munro
,
M. R.
McKeown
,
Y.
Wang
,
A. L.
Christie
,
N.
West
,
M. J.
Cameron
,
B.
Schwartz
,
T. D.
Heightman
,
N. La
Thangue
,
C. A.
French
,
O.
Wiest
,
A. L.
Kung
,
S.
Knapp
, and
J. E.
Bradner
,
Nature
468
,
1067
(
2010
).
[16]
C.
Berthon
,
E.
Raffoux
,
X.
Thomas
,
N.
Vey
,
C. Gomez
Roca
,
K.
Yee
,
D. C.
Taussig
,
K.
Rezai
,
C.
Roumier
,
P.
Herait
,
C.
Kahatt
,
B.
Quesnel
, M. and
H.
Dombret
,
Lancet Haematol.
3
,
e186
(
2016
).
[17]
O.
Mirguet
,
R.
Gosmini
,
J.
Toum
,
C. A.
Clément
,
M.
Barnathan
,
J. M.
Brusq
,
J. E.
Mordaunt
,
R. M.
Grimes
,
M.
Crowe
,
O.
Pineau
,
M.
Ajakane
,
A.
Daugan
,
P.
Jeffrey
,
L.
Cutler
,
A. C.
Haynes
,
N. N.
Smithers
,
C. w.
Chung
,
P.
Bamborough
,
I. J.
Uings
,
A.
Lewis
,
J.
Witherington
,
N.
Parr
,
R. K.
Prinjha
, and
E.
Nicodème
,
J. Med. Chem.
56
,
7501
(
2013
).
[18]
T.
Lu
,
W.
Lu
, and
C.
Luo
,
Expert Opin. Ther. Pat.
30
,
57
(
2020
).
[19]
G.
Andrieu
,
A. C.
Belkina
, and
G. V.
Denis
,
Drug Discov. Today Technol.
19
,
45
(
2016
).
[20]
D. B.
Doroshow
,
J. P.
Eder
, and
P. M.
LoRusso
,
Ann. Oncol.
28
,
1776
(
2017
).
[21]
S.
Picaud
,
C.
Wells
,
I.
Felletar
,
D.
Brotherton
,
S.
Martin
,
P.
Savitsky
,
B. Diez
Dacal
,
M.
Philpott
,
C.
Bountra
,
H.
Lingard
,
O.
Fedorov
,
S.
Müller
,
E. Brennan
Paul
,
S.
Knapp
, and
P.
Filippakopoulos
,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA
110
,
19754
(
2013
).
[22]
J.
Liu
,
Z.
Duan
,
W.
Guo
,
L.
Zeng
,
Y.
Wu
,
Y.
Chen
,
F.
Tai
,
Y.
Wang
,
Y.
Lin
,
Q.
Zhang
,
Y.
He
,
J.
Deng
,
R. L.
Stewart
,
C.
Wang
,
P. C.
Lin
,
S.
Ghaffari
,
B. M.
Evers
,
S.
Liu
,
M. M.
Zhou
,
B. P.
Zhou
, and
J.
Shi
,
Nat. Commun.
9
,
5200
(
2018
).
[23]
L. T.
Wang
,
S. N.
Wang
,
S. S.
Chiou
,
K. Y.
Liu
,
C. Y.
Chai
,
C. M.
Chiang
,
S. K.
Huang
,
K. K.
Yokoyama
, and
S. H.
Hsu
,
Oncogene
38
,
518
(
2019
).
[25]
M.
Gacias
,
G. Gerona
Navarro
,
Alexander N.
Plotnikov
,
G.
Zhang
,
L.
Zeng
,
J.
Kaur
,
G.
Moy
,
E.
Rusinova
,
Y.
Rodriguez
,
B.
Matikainen
,
A.
Vincek
,
J.
Joshua
,
P.
Casaccia
, and
M. M.
Zhou
,
Chem. Biol.
21
,
841
(
2014
).
[26]
C.
Galdeano
and
A.
Ciulli
,
Future Med. Chem.
8
,
1655
(
2016
).
[27]
Y.
Liu
,
X.
Wang
,
J.
Zhang
,
H.
Huang
,
B.
Ding
,
J.
Wu
, and
Y.
Shi
,
Biochemistry
47
,
6403
(
2008
).
[28]
O.
Gilan
,
I.
Rioja
,
K.
Knezevic
,
J. Bell
Matthew
,
M. Yeung
Miriam
,
R. Harker
Nicola
,
Y. N. Lam
Enid
,
C.
Chung
,
P.
Bamborough
,
M.
Petretich
,
M.
Urh
,
J. Atkinson
Stephen
,
K. Bassil
Anna
,
J. Roberts
Emma
,
D.
Vassiliadis
,
L. Burr
Marian
,
G. S. Preston
Alex
,
C.
Wellaway
,
T.
Werner
,
R. Gray
James
,
A. M.
Michon
,
T.
Gobbetti
,
V.
Kumar
,
E. Soden
Peter
,
A.
Haynes
,
J.
Vappiani
,
F. Tough
David
,
S.
Taylor
,
S. J.
Dawson
,
M.
Bantscheff
,
M.
Lindon
,
G.
Drewes
,
H. Demont
Emmanuel
,
L. Daniels
Danette
,
P.
Grandi
,
K. Prinjha
Rab
, and
A. Dawson
Mark
,
Science
368
,
387
(
2020
).
[29]
E. J.
Faivre
,
K. F.
McDaniel
,
D. H.
Albert
,
S. R.
Mantena
,
J. P.
Plotnik
,
D.
Wilcox
,
L.
Zhang
,
M. H.
Bui
,
G. S.
Sheppard
,
L.
Wang
,
V.
Sehgal
,
X.
Lin
,
X.
Huang
,
X.
Lu
,
T.
Uziel
,
P.
Hessler
,
L. T.
Lam
,
R. J.
Bellin
,
G.
Mehta
,
S.
Fidanze
,
J. K.
Pratt
,
D.
Liu
,
L. A.
Hasvold
,
C.
Sun
,
S. C.
Panchal
,
J. J.
Nicolette
,
S. L.
Fossey
,
C. H.
Park
,
K.
Longenecker
,
L.
Bigelow
,
M.
Torrent
,
S. H.
Rosenberg
,
W. M.
Kati
, and
Y.
Shen
,
Nature
578
,
306
(
2020
).
[30]
G. S.
Sheppard
,
L.
Wang
,
S. D.
Fidanze
,
L. A.
Hasvold
,
D.
Liu
,
J. K.
Pratt
,
C. H.
Park
,
K.
Longenecker
,
W.
Qiu
,
M.
Torrent
,
P. J.
Kovar
,
M.
Bui
,
E.
Faivre
,
X.
Huang
,
X.
Lin
,
D.
Wilcox
,
L.
Zhang
,
Y.
Shen
,
D. H.
Albert
,
T. J.
Magoc
,
G.
Rajaraman
,
W. M.
Kati
, and
K. F.
McDaniel
,
J. Med. Chem.
63
,
5585
(
2020
).
[31]
M.
Yang
,
X.
Zhang
, and
K.
Han
,
Proteins
78
,
2222
(
2010
).
[32]
S.
Lu
,
W.
Huang
,
Q.
Wang
,
Q.
Shen
,
S.
Li
,
R.
Nussinov
, and
J.
Zhang
,
Biophys. J.
108
,
528a
(
2015
).
[33]
M. J.
Yang
,
X. Q.
Pang
,
X.
Zhang
, and
K. L.
Han
,
J. Struct. Biol.
173
,
57
(
2011
).
[34]
G.
Li
,
H.
Shen
,
D.
Zhang
,
Y.
Li
, and
H.
Wang
,
J. Chem. Theory Comput.
12
,
676
(
2016
).
[35]
G.
Hu
,
A.
Ma
,
X.
Dou
,
L.
Zhao
, and
J.
Wang
,
Int. J. Mol. Sci.
17
,
819
(
2016
).
[36]
J.
Su
,
X.
Liu
,
S.
Zhang
,
F.
Yan
,
Q.
Zhang
, and
J.
Chen
,
J. Biomol. Struct. Dyn.
36
,
1212
(
2018
).
[37]
J.
Chen
,
X.
Wang
,
L.
Pang
,
J. Z. H.
Zhang
, and
T.
Zhu
,
Nucleic Acids Res.
47
,
6618
(
2019
).
[38]
Q.
Wang
,
Y.
Li
,
J.
Xu
,
Y.
Wang
,
D.
Shi
,
L.
Liu
,
E. L. H.
Leung
, and
X.
Yao
,
Proteins
87
,
3
(
2019
).
[39]
R.
Tumdam
,
A.
Kumar
,
N.
Subbarao
, and
B. S.
Balaji
,
SAR QSAR Environ. Res.
29
,
975
(
2018
).
[40]
S.
Chen
,
Y.
He
,
Y.
Geng
,
Z.
Wang
,
L.
Han
, and
W.
Han
,
Molecules
27
,
118
(
2022
).
[41]
T.
Fu
,
G.
Zheng
,
G.
Tu
,
F.
Yang
,
Y.
Chen
,
X.
Yao
,
X.
Li
,
W.
Xue
, and
F.
Zhu
,
ACS Chem. Neurosci.
9
,
1492
(
2018
).
[42]
J.
Wang
and
Y.
Miao
,
J. Phys. Chem. B
123
,
6462
(
2019
).
[43]
J.
Wang
,
P. R.
Arantes
,
A.
Bhattarai
,
R. V.
Hsu
,
S.
Pawnikar
,
Y. M.
Huang
,
G.
Palermo
, and
Y.
Miao
,
Wires Comput. Mol. Scimol. Sci
11
,
e1521
(
2021
).
[44]
Z.
Sun
,
Z.
Gong
,
F.
Xia
, and
X.
He
,
Chem. Phys.
548
,
111245
(
2021
).
[45]
W.
Xue
,
P.
Wang
,
G.
Tu
,
F.
Yang
,
G.
Zheng
,
X.
Li
,
X.
Li
,
Y.
Chen
,
X.
Yao
, and
F.
Zhu
,
Phys. Chem. Chem. Phys.
20
,
6606
(
2018
).
[46]
L.
Wang
,
Y.
Wang
,
H.
Sun
,
J.
Zhao
, and
Q.
Wang
,
Chem. Phys. Lett.
736
,
136785
(
2019
).
[47]
G.
Hu
,
A.
Ma
, and
J.
Wang
,
J. Chem. Inf. Model.
57
,
918
(
2017
).
[48]
L.
Duan
,
X.
Liu
, and
J. Z. H.
Zhang
,
J. Am. Chem. Soc.
138
,
5722
(
2016
).
[49]
X.
Jia
,
M.
Wang
,
Y.
Shao
,
G.
König
,
B. R.
Brooks
,
J. Z. H.
Zhang
, and
Y.
Mei
,
J. Chem. Theory Comput.
12
,
499
(
2016
).
[50]
M.
Aldeghi
,
A.
Heifetz
,
M. J.
Bodkin
,
S.
Knapp
, and
P. C.
Biggin
,
Chem. Sci.
7
,
207
(
2016
).
[51]
Y.
Gao
,
T.
Zhu
, and
J.
Chen
,
Chem. Phys. Lett.
706
,
400
(
2018
).
[52]
L. F.
Wang
,
Y.
Wang
,
Z. Y.
Yang
,
J.
Zhao
,
H. B.
Sun
, and
S. L.
Wu
,
SAR QSAR Environ. Res.
31
,
373
(
2020
).
[53]
W.
Wang
and
A. Kollman
Peter
,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA
98
,
14937
(
2001
).
[54]
T.
Hou
,
J.
Wang
,
Y.
Li
, and
W.
Wang
,
J. Comput. Chem.
32
,
866
(
2011
).
[55]
Z.
Sun
,
Z.
Huai
,
Q.
He
, and
Z.
Liu
,
J. Chem. Inf. Model.
61
,
6107
(
2021
).
[56]
W.
Xue
,
F.
Yang
,
P.
Wang
,
G.
Zheng
,
Y.
Chen
,
X.
Yao
, and
F.
Zhu
,
ACS Chem. Neurosci.
9
,
1128
(
2018
).
[57]
T.
Hou
and
R.
Yu
,
J. Med. Chem.
50
,
1177
(
2007
).
[58]
J.
Su
,
X.
Liu
,
S.
Zhang
,
F.
Yan
,
Q.
Zhang
, and
J.
Chen
,
Chem. Biol. Drug Des.
93
,
163
(
2019
).
[59]
D.
Shi
,
Q.
Bai
,
S.
Zhou
,
X.
Liu
,
H.
Liu
, and
X.
Yao
,
Proteins
86
,
43
(
2018
).
[60]
M.
Aldeghi
,
A.
Heifetz
,
M. J.
Bodkin
,
S.
Knapp
, and
P. C.
Biggin
,
J. Am. Chem. Soc.
139
,
946
(
2017
).
[61]
M.
Shi
,
J.
He
,
T.
Weng
,
N.
Shi
,
W.
Qi
,
Y.
Guo
,
T.
Chen
,
L.
Chen
, and
D.
Xu
,
Phys. Chem. Chem. Phys.
24
,
5125
(
2022
).
[62]
Q.
Wang
,
Y.
Li
,
J.
Xu
,
Y.
Wang
,
E. L. H.
Leung
,
L.
Liu
, and
X.
Yao
,
Sci. Rep.
7
,
8857
(
2017
).
[63]
J.
Chen
,
X.
Liu
,
S.
Zhang
,
J.
Chen
,
H.
Sun
,
L.
Zhang
, and
Q.
Zhang
,
Phys. Chem. Chem. Phys.
22
,
2262
(
2020
).
[64]
P.
Auffinger
and
E.
Westhof
,
J. Mol. Biol.
269
,
326
(
1997
).
[65]
L. S. D.
Caves
,
J. D.
Evanseck
, and
M.
Karplus
,
Protein Sci.
7
,
649
(
1998
).
[66]
B.
Knapp
,
L.
Ospina
, and
C. M.
Deane
,
J. Chem. Theory Comput.
14
,
6127
(
2018
).
[67]
J.
Chen
,
J.
Wang
,
B.
Yin
,
L.
Pang
,
W.
Wang
, and
W.
Zhu
,
ACS Chem. Neurosci.
10
,
4303
(
2019
).
[68]
Y.
Wang
,
S.
Wu
,
L.
Wang
,
Z.
Yang
,
J.
Zhao
, and
L.
Zhang
,
RSC Adv.
11
,
745
(
2021
).
[69]
J.
Chen
,
B.
Yin
,
L.
Pang
,
W.
Wang
,
J. Z. H.
Zhang
, and
T.
Zhu
,
J. Biomol. Struct. Dyn.
38
,
2141
(
2020
).
[70]
S.
Liang
,
X.
Liu
,
S.
Zhang
,
M.
Li
,
Q.
Zhang
, and
J.
Chen
,
Phys. Chem. Chem. Phys.
24
,
1743
(
2022
).
[71]
J.
Chen
,
S.
Zhang
,
Q.
Zeng
,
W.
Wang
,
Q.
Zhang
, and
X.
Liu
,
Fron. Mol. Biosci.
9
,
912518
(
2022
).
[72]
F.
Yan
,
X.
Liu
,
S.
Zhang
,
J.
Su
,
Q.
Zhang
, and
J.
Chen
,
Int. J. Mol. Sci.
19
,
2496
(
2018
).
[73]
J. T.
Seal
,
S. J.
Atkinson
,
H.
Aylott
,
P.
Bamborough
,
C. W.
Chung
,
R. C. B.
Copley
,
L.
Gordon
,
P.
Grandi
,
J. R. J.
Gray
,
L. A.
Harrison
,
T. G.
Hayhow
,
M.
Lindon
,
C.
Messenger
,
A. M.
Michon
,
D.
Mitchell
,
A.
Preston
,
R. K.
Prinjha
,
I.
Rioja
, 8. Taylor,
I. D.
Wall
,
R. J.
Watson
,
J. M.
Woolven
, and
E. H.
Demont
,
J. Med. Chem.
63
,
9093
(
2020
).
[74]
S. W.
Ember
,
Q. T.
Lambert
,
N.
Berndt
,
S.
Gunawan
,
M.
Ayaz
,
M.
Tauro
,
J. Y.
Zhu
,
P. J.
Cranfill
,
P.
Greninger
,
C. C.
Lynch
,
C. H.
Benes
,
H. R.
Lawrence
,
G. W.
Reuther
,
N. J.
Lawrence
, and
E.
Schönbrunn
,
Mol. Cancer Ther.
16
,
1054
(
2017
).
[75]
T.
Ichiye
and
M.
Karplus
,
Proteins
11
,
205
(
1991
).
[76]
J.
Chen
,
L.
Wang
,
W.
Wang
,
H.
Sun
,
L.
Pang
, and
H.
Bao
,
Comput. Biol. Med.
135
,
104639
(
2021
).
[77]
R. M.
Levy
,
A. R.
Srinivasan
,
W. K.
Olson
, and
J. A.
McCammon
,
Biopolymers
23
,
1099
(
1984
).
[78]
[79]
R. M.
Karim
,
M. J.
Bikowitz
,
A.
Chan
,
J. Y.
Zhu
,
D.
Grassie
,
A.
Becker
,
N.
Berndt
, 8. Gunawan,
N. J.
Lawrence
, and
E.
Schönbrunn
,
J. Med. Chem.
64
,
15772
(
2021
).
[80]
R.
Anandakrishnan
,
B.
Aguilar
, and
A. V.
Onufriev
,
Nucleic Acids Res.
40
,
W537
(
2012
).
[81]
A.
Jakalian
,
B. L.
Bush
,
D. B.
Jack
, and
C. I.
Bayly
,
J. Comput. Chem.
21
,
132
(
2000
).
[82]
A.
Jakalian
,
D. B.
Jack
, and
C. I.
Bayly
,
J. Comput. Chem.
23
,
1623
(
2002
).
[83]
J.
Wang
,
R. M.
Wolf
,
J. W.
Caldwell
,
P. A.
Kollman
, and
D. A.
Case
,
J. Comput. Chem.
25
,
1157
(
2004
).
[84]
J. P.
Ryckaert
,
G.
Ciccotti
, and
H. J. C.
Berendsen
,
J. Comput. Phys.
23
,
327
(
1977
).
[85]
W. L.
Jorgensen
,
J.
Chandrasekhar
,
J. D.
Madura
,
R. W.
lmpey
, and
M. L.
Klein
,
J. Chem. Phys.
79
,
926
(
1983
)
[86]
T.
Darden
,
D.
York
, and
L.
Pedersen
,
J. Chem. Phys.
98
,
10089
(
1993
).
[87]
U.
Essmann
,
L.
Perera
,
M. L.
Berkowitz
,
T.
Darden
,
H.
Lee
, and
L. G.
Pedersen
,
J. Chem. Phys.
103
,
8577
(
1995
).
[88]
Le
Grand
,
A. W.
Götz
, and
R. C.
Walker
,
Comput. Phys. Commun.
184
,
374
(
2013
).
[89]
A. W.
Götz
,
M. J.
Williamson
,
D.
Xu
,
D.
Poole
,
S.
Le Grand
, and
R. C.
Walker
,
J. Chem. Theory Comput.
8
,
1542
(
2012
).
[90]
R. Salomon
Ferrer
,
A. W.
Götz
,
D.
Poole
,
S.
Le Grand
, and
R. C.
Walker
,
J. Chem. Theory Comput.
9
,
3878
(
2013
).
[91]
J.
Wang
,
P.
Morin
,
W.
Wang
, and
P.A.
Kollman
,
J. Am. Chem. Soc.
123
,
5221
(
2001
).
[92]
J.
Su
,
X.
Liu
,
S.
Zhang
,
F.
Yan
,
Q.
Zhang
, and
J.
Chen
,
Chem. Biol. Drug Des.
91
,
828
(
2018
).
[93]
J.
Chen
,
S.
Zhang
,
W.
Wang
,
H.
Sun
,
Q.
Zhang
, and
X.
Liu
,
ACS Chem. Neurosci.
12
,
2591
(
2021
).
[94]
E. L.
Wu
,
K.
Han
, and
J. Z. H.
Zhang
,
Chem. Eur. J.
14
,
8704
(
2008
).
[95]
H.
Sun
,
Y.
Li
,
S.
Tian
,
L.
Xu
, and
T.
Hou
,
Phys. Chem. Chem. Phys.
16
,
16719
(
2014
).
[96]
H.
Sun
,
Y.
Li
,
M.
Shen
,
S.
Tian
,
L.
Xu
,
P.
Pan
,
Y.
Guan
, and
T.
Hou
,
Phys. Chem. Chem. Phys.
16
,
22035
(
2014
).
[97]
D.
Sitkoff
,
K. A.
Sharp
, and
B.
Honig
,
J. Phys. Chem.
98
,
1978
(
1994
).
[98]
H.
Gohlke
,
C.
Kiel
, and
D. A.
Case
,
J. Mol. Biol.
330
,
891
(
2003
).
[99]
B. R.
Miller
,
T. D.
McGee
,
J. M.
Swails
,
N.
Homeyer
,
H.
Gohlke
, and
A. E.
Roitberg
,
J. Chem.Theory Comput.
8
,
3314
, (
2012
).
[100]
B.
Xu
,
H.
Shen
,
X.
Zhu
, and
G.
Li
,
J. Comput. Chem.
32
,
3188
(
2011
).
[101]
J.
Chen
,
S.
Zhang
,
W.
Wang
,
L.
Pang
,
Q.
Zhang
, and
X.
Liu
,
J. Chem. Inf. Model.
61
,
1954
(
2021
).
[102]
M.
Laberge
and
T.
Yonetani
,
Biophys. J.
94
,
2737
(
2088
).
This content is only available via PDF.

Supplementary Material

You do not currently have access to this content.