Estimation of protein-ligand binding affinity within chemical accuracy is one of the grand challenges in structure-based rational drug design. With the efforts over three decades, free energy methods based on equilibrium molecular dynamics (MD) simulations have become mature and are nowadays routinely applied in the community of computational chemistry. On the contrary, nonequilibrium MD simulation methods have attracted less attention, despite their underlying rigor in mathematics and potential advantage in efficiency. In this work, the equilibrium and nonequilibrium simulation methods are compared in terms of accuracy and convergence rate in the calculations of relative binding free energies. The proteins studied are T4-lysozyme mutant L99A and COX-2. For each protein, two ligands are studied. The results show that the nonequilibrium simulation method can be competitively as accurate as the equilibrium method, and the former is more efficient than the latter by considering the convergence rate with respect to the cost of wall clock time. In addition, Bennett acceptance ratio, which is a bidirectional post-processing method, converges faster than the unidirectional Jarzynski equality for the nonequilibrium simulations.

[1]
P. A.
Bash
,
U. C.
Singh
,
R.
Langridge
, and
P. A.
Kollman
,
Science
236
,
564
(
1987
).
[2]
W. L.
Jorgensen
,
Acc. Chem. Res.
22
,
184
(
1989
).
[3]
P.
Kollman
,
Chem. Rev.
93
,
2395
(
1993
).
[4]
A.
Pohorille
,
C.
Jarzynski
, and
C.
Chipot
,
J. Phys. Chem. B
114
,
10235
(
2010
).
[5]
C. D.
Christ
,
A. E.
Mark
, and
W. F.
van Gunsteren
,
J. Comput. Chem.
31
,
1569
(
2010
).
[6]
N.
Hansen
and
W. F.
van Gunsteren
,
J. Chem. Theory Comput.
10
,
2632
(
2014
).
[7]
C.
Chipot
and
A.
Pohorille
, Eds.,
Free Energy Calculations: Theory and Applications in Chemistry and Biology, Springer Series in Chemical Physics
, Vol.
86
,
Verlag Berlin Heidelberg
:
Springer
, (
2007
).
[8]
W. L.
Jorgensen
,
Acc. Chem. Res.
42
,
724
(
2009
).
[9]
W. L.
Jorgensen
,
Science
303
,
1813
(
2004
).
[10]
L.
Wang
,
Y.
Wu
,
Y.
Deng
,
B.
Kim
,
L.
Pierce
,
G.
Krilov
,
D.
Lupyan
,
S.
Robinson
,
M. K.
Dahlgren
,
J.
Greenwood
,
D. L.
Romero
,
C.
Masse
,
J. L.
Knight
,
T.
Steinbrecher
,
T.
Beuming
,
W.
Damm
,
E.
Harder
,
W.
Sherman
,
M.
Brewer
,
R.
Wester
,
M.
Murcko
,
L.
Frye
,
R.
Farid
,
T.
Lin
,
D. L.
Mobley
,
W. L.
Jorgensen
,
B. J.
Berne
,
R. A.
Friesner
, and
R.
Abel
,
J. Am. Chem. Soc.
137
,
2695
(
2015
).
[11]
D. J.
Huggins
,
W.
Sherman
, and
B.
Tidor
,
J. Med. Chem.
55
,
1424
(
2012
).
[12]
C.
Bissantz
,
B.
Kuhn
, and
M.
Stahl
,
J. Med. Chem.
53
,
5061
(
2010
).
[13]
E.
Yuriev
,
M.
Agostino
, and
P. A.
Ramsland
,
J. Mol. Recognit.
24
,
149
(
2011
).
[14]
E.
Yuriev
and
P. A.
Ramsland
,
J. Mol. Recognit.
26
,
215
(
2013
).
[15]
J.
Aqvist
,
C.
Medina
, and
J.
Samuelsson
,
Protein Eng.
7
,
385
(
1994
).
[16]
J.
Aqvist
and
J.
Marelius
,
Comb. Chem. High Throughput Screening
4
,
613
(
2001
).
[17]
X.
Jia
,
J.
Zeng
,
J. Z. H.
Zhang
, and
Y.
Mei
,
J. Comput. Chem.
35
,
737
(
2014
).
[18]
N.
Makri
,
J. Phys. Chem. B
103
,
2823
(
1999
).
[19]
J.
Srinivasan
,
T. E.
Cheatham
,
P.
Cieplak
,
P. A.
Kollman
, and
D. A.
Case
,
J. Am. Chem. Soc.
120
,
9401
(
1998
).
[20]
N.
Homeyer
and
H.
Gohlke
,
Mol. Inf.
31
,
114
(
2012
).
[21]
T.
Hou
,
J.
Wang
,
Y.
Li
, and
W.
Wang
,
J. Chem. Inf. Model.
51
,
69
(
2011
).
[22]
R. W.
Zwanzig
,
J. Chem. Phys.
22
,
1420
(
1954
).
[23]
B. J.
Williams-Noonan
,
E.
Yuriev
, and
D. K.
Chalmers
,
J. Med. Chem.
DOI: (
2017
).
[24]
S.
Bruckner
and
S.
Boresch
,
J. Comput. Chem.
32
,
1303
(
2011
).
[25]
P. V.
Klimovich
,
M. R.
Shirts
, and
D. L.
Mobley
,
J. Comput. Aided Mol. Des.
29
,
397
(
2015
).
[26]
M. R.
Shirts
and
V. S.
Pande
,
J. Chem. Phys.
122
,
114107
(
2005
).
[27]
F. M.
Ytreberg
,
R. H.
Swendsen
, and
D. M.
Zuckerman
,
J. Chem. Phys.
125
,
184114
(
2006
).
[28]
D.
Rodriguez-Gomez
,
E.
Darve
, and
A.
Pohorille
,
J. Chem. Phys.
120
,
3563
(
2004
).
[29]
H.
Paliwal
and
M. R.
Shirts
,
J. Chem. Theory Comput.
7
,
4115
(
2011
).
[30]
J. G.
Kirkwood
,
J. Chem. Phys.
3
,
300
(
1935
).
[31]
N.
Homeyer
,
F.
Stoll
,
A.
Hillisch
, and
H.
Gohlke
,
J. Chem. Theory Comput.
10
,
3331
(
2014
).
[32]
C. H.
Bennett
,
J. Comput. Phys.
22
,
245
(
1976
).
[33]
A.
Hahn
and
H.
Then
,
Phys. Rev. E
80
,
031111
(
2009
).
[34]
M. R.
Shirts
and
J. D.
Chodera
,
J. Chem. Phys.
129
,
124105
(
2008
).
[35]
M. R.
Shirts
,
Reweighting from the Mixture Distribution as a Better Way to Describe the Multistate Bennett Acceptance Ratio
, arXiv.org (
2017
), https://arxiv.org/a-bs/1704.00891.
[36]
C.
Jarzynski
,
Phys. Rev. Lett.
78
,
2690
(
1997
).
[37]
M.
Wang
,
P.
Li
,
X.
Jia
,
W.
Liu
,
Y.
Shao
,
W.
Hu
,
J.
Zheng
,
B. R.
Brooks
, and
Y.
Mei
,
J. Chem. Inf. Model.
57
,
2476
(
2017
).
[38]
D.
Hamelberg
and
J. A.
McCammon
,
J. Am. Chem. Soc.
126
,
7683
(
2004
).
[39]
S.
Boresch
,
F.
Tettinger
,
M.
Leitgeb
, and
M.
Karplus
,
J. Phys. Chem. B
107
,
9535
(
2003
).
[40]
J.
Wang
,
Y.
Deng
, and
B.
Roux
,
Biophys. J.
91
,
2798
(
2006
).
[41]
M.
Aldeghi
,
A.
Heifetz
,
M. J.
Bodkin
,
S.
Knapp
, and
P. C.
Biggin
,
Chem. Sci.
7
,
207
(
2016
).
[42]
D. L.
Mobley
,
A. P.
Graves
,
J. D.
Chodera
,
A. C.
McReynolds
,
B. K.
Shoichet
, and
K. A.
Dill
,
J. Mol. Biol.
371
,
1118
(
2007
).
[43]
Y.
Deng
and
B.
Roux
,
J. Phys. Chem. B.
113
,
2234
(
2009
).
[44]
W.
Liu
,
X.
Jia
,
M.
Wang
,
P.
Li
,
X.
Wang
,
W.
Hu
,
J.
Zheng
, and
Y.
Mei
,
RSC Adv.
7
,
38570
(
2017
).
[45]
M. R.
Reddy
,
M. D.
Varney
,
V.
Kalish
,
V. N.
Viswanadhan
, and
K.
Appelt
,
J. Med. Chem.
37
,
1145
(
1994
).
[46]
M. R.
Reddy
and
M. D.
Erion
,
J. Am. Chem. Soc.
123
,
6246
(
2001
).
[47]
C.
Oostenbrink
and
W. F.
van Gunsteren
,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA
102
,
6750
(
2005
).
[48]
A.
Morton
,
W. A.
Baase
, and
B. W.
Matthews
,
Biochemistry
34
,
8564
(
1995
).
[49]
Y.
Deng
and
B.
Roux
,
J. Chem. Theory Comput.
2
,
1255
(
2006
).
[50]
T. D.
Penning
,
J. J.
Talley
,
S. R.
Bertenshaw
,
J. S.
Carter
,
P. W.
Collins
,
S.
Docter
,
M. J.
Graneto
,
L. F.
Lee
,
J. W.
Malecha
,
J. M.
Miyashiro
,
R. S.
Rogers
,
D. J.
Rogier
,
S. S.
Yu
,
G. D.
Anderson
,
E. G.
Burton
,
J. N.
Cogburn
,
S. A.
Gregory
,
C. M.
Koboldt
,
W. E.
Perkins
,
K.
Seibert
,
A. W.
Veenhuizen
,
Y. Y.
Zhang
, and
P. C.
Isakson
,
J. Med. Chem.
40
,
1347
(
1997
).
[51]
J.
Michel
,
M. L.
Verdonk
, and
J. W.
Essex
,
J. Chem. Theory Comput.
3
,
1645
(
2007
).
[52]
J.
Michel
,
M. L.
Verdonk
, and
J. W.
Essex
,
J. Med. Chem.
49
,
7427
(
2006
).
[53]
M. L.
Plount Price
, and
W. L.
Jorgensen
,
J. Am. Chem. Soc.
122
,
9455
(
2000
).
[54]
X.
Jia
,
M.
Wang
,
Y.
Shao
,
G.
Konig
,
B. R.
Brooks
,
J. Z. H.
Zhang
, and
Y.
Mei
,
J. Chem. Theory Comput.
12
,
499
(
2016
).
[55]
C.
Jarzynski
,
Phys. Rev. E
56
,
5018
(
1997
).
[56]
G.
Crooks
,
J. Statis. Phys.
90
,
1481
(
1998
).
[57]
B. P.
Cossins
,
S.
Foucher
,
C. M.
Edge
, and
J. W.
Essex
,
J. Phys. Chem. B
113
,
5508
(
2009
).
[58]
M.
Goette
and
H.
Grubmuller
,
J. Comput. Chem.
30
,
447
(
2009
).
[59]
D. A.
Hendrix
and
C.
Jarzynski
,
J. Chem. Phys.
114
,
5974
(
2001
).
[60]
G.
Hummer
,
J. Chem. Phys.
114
,
7330
(
2001
).
[61]
F. M.
Ytreberg
and
D. M.
Zuckerman
,
J. Chem. Phys.
120
,
10876
(
2004
).
[62]
W.
Lechner
,
H.
Oberhofer
,
C.
Dellago
, and
P. L.
Geissler
,
J. Chem. Phys.
124
,
044113
(
2006
).
[63]
P.
Nicolini
,
D.
Frezzato
, and
R.
Chelli
,
J. Chem. Theory Comput.
7
,
582
(
2011
).
[64]
H.
Oberhofer
,
C.
Dellago
, and
P. L.
Geissler
,
J. Phys. Chem. B
109
,
6902
(
2005
).
[65]
C.
Oostenbrink
and
W. F.
van Gunsteren
,
Chem. Phys.
323
,
102
(
2006
).
[66]
M.
Spichty
,
M.
Cecchini
, and
M.
Karplus
,
J. Phys. Chem. L
1
,
1922
(
2010
).
[67]
P. S.
Hudson
,
H. L.
Woodcock
, and
S.
Boresch
,
J. Phys. Chem. L
6
,
4850
(
2015
).
[68]
V. A.
Ngo
,
I.
Kim
,
T. W.
Allen
, and
S. Y.
Noskov
,
J. Chem. Theory Comput.
12
,
1000
(
2016
).
[69]
I.
Echeverria
and
L. M.
Amzel
,
J. Phys. Chem. B
116
,
10986
(
2012
).
[70]
D. M.
Zuckerman
and
T. B.
Woolf
,
Chem. Phys. Lett.
351
,
445
(
2002
).
[71]
R.
Chelli
,
S.
Marsili
,
A.
Barducci
, and
P.
Procacci
,
Phys. Rev. E
75
,
050101
(
2007
).
[72]
R.
Chelli
,
S.
Marsili
, and
P.
Procacci
,
Phys. Rev. E
77
,
031104
(
2008
).
[73]
R.
Chelli
and
P.
Procacci
,
Phys. Chem. Chem. Phys.
11
,
1152
(
2009
).
[74]
P.
Nicolini
,
P.
Procacci
, and
R.
Chelli
,
J. Phys. Chem. B
114
,
9546
(
2010
).
[75]
P.
Procacci
and
C.
Cardelli
,
J. Chem. Theory Comput.
10
,
2813
(
2014
).
[76]
R. B.
Sandberg
,
M.
Banchelli
,
C.
Guardiani
,
S.
Menichetti
,
G.
Caminati
, and
P.
Procacci
,
J. Chem. Theory Comput.
11
,
423
(
2015
).
[77]
C.
Jarzynski
,
Phys. Rev. E
73
,
046105
(
2006
).
[78]
G.
Crooks
,
Phys. Rev. E
60
,
2721
(
1999
).
[79]
G.
Crooks
,
Phys. Rev. E
61
,
2361
(
1999
).
[80]
M. R.
Shirts
,
E.
Bair
,
G.
Hooker
, and
V. S.
Pande
,
Phys. Rev. Lett.
91
,
140601
(
2003
).
[81]
C. I.
Bayly
,
P.
Cieplak
,
W.
Cornell
, and
P. A.
Kollman
,
J. Phys. Chem.
97
,
10269
(
1993
).
[82]
P.
Cieplak
,
W. D.
Cornell
,
C.
Bayly
, and
P. A.
Kollman
,
J. Comput. Chem.
16
,
1357
(
1995
).
[83]
J.
Wang
,
R. M.
Wolf
,
J. W.
Caldwell
,
P. A.
Kollman
, and
D. A.
Case
,
J. Comput. Chem.
25
,
1157
(
2004
).
[84]
J. A.
Maier
,
C.
Martinez
,
K.
Kasavajhala
,
L.
Wickstrom
,
K. E.
Hauser
, and
C.
Simmerling
,
J. Chem. Theory Comput.
11
,
3696
(
2015
).
[85]
R. W.
Pastor
,
B. R.
Brooks
, and
A.
Szabo
,
Mol. Phys.
65
,
1409
(
1988
).
[86]
H. J. C.
Berendsen
,
J. P. M.
Postma
,
W. F.
van Gunsteren
,
A.
DiNola
, and
J. R.
Haak
,
J. Chem. Phys.
81
,
3684
(
1984
).
[87]
T.
Darden
,
D.
York
, and
L.
Pedersen
,
J. Chem. Phys.
98
,
10089
(
1993
).
[88]
D. A.
Case
,
J. T.
Berryman
,
R. M.
Betz
,
D. S.
Cerutti
,
T. E.
Cheatham
, III
,
T. A.
Darden
,
R. E.
Duke
,
T. J.
Giese
,
H.
Gohlke
,
A. W.
Goetz
,
N.
Homeyer
,
N.
Izadi
,
P.
Janowski
,
J.
Kaus
,
A.
Kovalenko
,
T. S.
Lee
,
S.
LeGrand
,
P.
Li
,
T.
Luchko
,
R.
Luo
,
B.
Madej
,
K. M.
Merz
,
G.
Monard
,
P.
Needham
,
H.
Nguyen
,
H. T.
Nguyen
,
I.
Omelyan
,
A.
Onufriev
,
D. R.
Roe
,
A.
Roitberg
,
R.
Salomon-Ferrer
,
C. L.
Simmerling
,
W.
Smith
,
J.
Swails
,
R. C.
Walker
,
J.
Wang
,
R. M.
Wolf
,
X.
Wu
,
D. M.
York
, and
P. A.
Kollman
,
AMBER 2014
,
San Francisco
:
University of California
, (
2014
).
[89]
M. J.
Frisch
,
G. W.
Trucks
,
H. B.
Schlegel
,
G. E.
Scuseria
,
M. A.
Robb
,
J. R.
Cheeseman
,
G.
Scalmani
,
V.
Barone
,
B.
Mennucci
,
G. A.
Petersson
,
H.
Nakatsuji
,
M.
Caricato
,
X.
Li
,
H. P.
Hratchian
,
A. F.
Izmaylov
,
J.
Bloino
,
G.
Zheng
,
J. L.
Sonnenberg
,
M.
Hada
,
M.
Ehara
,
K.
Toyota
,
R.
Fukuda
,
J.
Hasegawa
,
M.
Ishida
,
T.
Nakajima
,
Y.
Honda
,
O.
Kitao
,
H.
Nakai
,
T.
Vreven
,
J. A.
Montgomery
, Jr.
,
J. E.
Peralta
,
F.
Ogliaro
,
M.
Bearpark
,
J. J.
Heyd
,
E.
Brothers
,
K. N.
Kudin
,
V. N.
Staroverov
,
T.
Keith
,
R.
Kobayashi
,
J.
Normand
,
K.
Raghavachari
,
A.
Rendell
,
J. C.
Burant
,
S. S.
Iyengar
,
J.
Tomasi
,
M.
Cossi
,
N.
Rega
,
J. M.
Millam
,
M.
Klene
,
J. E.
Knox
,
J. B.
Cross
,
V.
Bakken
,
C.
Adamo
,
J.
Jaramillo
,
R.
Gomperts
,
R. E.
Stratmann
,
O.
Yazyev
,
A. J.
Austin
,
R.
Cammi
,
C.
Pomelli
,
J. W.
Ochterski
,
R. L.
Martin
,
K.
Morokuma
,
V. G.
Zakrzewski
,
G. A.
Voth
,
P.
Salvador
,
J. J.
Dannenberg
,
S.
Dapprich
,
A. D.
Daniels
,
O.
Farkas
,
J. B.
Foresman
,
J. V.
Ortiz
,
J.
Cioslowski
, and
D. J.
Fox
,
Gaussian 09, Revision B.01
,
Wallingford, CT
:
Gaussian, Inc.
, (
2010
).
[90]
H.
Liu
,
F.
Chen
,
H.
Sun
,
D.
Li
, and
T.
Hou
,
J. Chem. Theory Comput.
13
,
1827
(
2017
).
This content is only available via PDF.
You do not currently have access to this content.