The demand for new biomaterials in several biomedical applications, such as regenerative engineering and drug delivery, has increased over the past two decades due to emerging technological advances in biomedicine. Degradable polymeric biomaterials continue to play a significant role as scaffolding materials and drug devices. Polyphosphazene platform is a subject of broad interest, as it presents an avenue for attaining versatile polymeric materials with excellent structure and property tunability, and high functional diversity. Macromolecular substitution enables the facile attachment of different organic groups and drug molecules to the polyphosphazene backbone for the development of a broad class of materials. These materials are more biocompatible than traditional biomaterials, mixable with other clinically relevant polymers to obtain new materials and exhibit unique erosion with near-neutral degradation products. Hence, polyphosphazene represents the next generation of biomaterials. In this review, the authors systematically discuss the synthetic design, structure-property relationships, and the promising potentials of polyphosphazenes in regenerative engineering and drug delivery.

1.
H. R.
Allcock
and
N. L.
Morozowich
,
Polym. Chem.
3
,
3
(
2012
).
2.
S.
Lakshmi
,
D.
Katti
, and
C.
Laurencin
,
Adv. Drug Deliv. Rev.
55
,
4
(
2003
).
3.
C. T.
Laurencin
,
K. M.
Ashe
,
N.
Henry
,
H. M.
Kan
, and
K. W.-H.
Lo
,
Drug Discov. Today
19
,
6
(
2014
).
4.
K. S.
Ogueri
,
T.
Jafari
,
J. L. E.
Ivirico
, and
C. T.
Laurencin
,
Regener. Eng. Transl. Med.
5
,
2
(
2018
).
5.
K.
Chawla
,
Mater. Sci. Eng. A
557
,
45
53
(
2012
).
6.
C.
Gao
,
S.
Peng
,
P.
Feng
, and
C.
Shuai
,
Bone Res.
5
,
17059
(
2017
).
7.
Z.
Sheikh
,
S.
Najeeb
,
Z.
Khurshid
,
V.
Verma
,
H.
Rashid
, and
M.
Glogauer
,
Materials
8
,
9
(
2015
).
8.
B. D.
Ulery
,
L. S.
Nair
, and
C. T.
Laurencin
,
J. Polym. Sci. Part B Polym. Phys.
49
,
12
(
2011
).
9.
Z.
Wang
,
Z.
Wang
,
W. W.
Lu
,
W.
Zhen
,
D.
Yang
, and
S.
Peng
,
NPG Asia Mater.
9
,
10
(
2017
).
10.
M.
Deng
,
S. G.
Kumbar
,
Y.
Wan
,
U. S.
Toti
,
H. R.
Allcock
, and
C. T.
Laurencin
,
Soft Matter
6
,
14
(
2010
).
11.
M.
Akram
,
L.
Wang
,
H.
Yu
,
W. A.
Amer
,
H.
Khalid
,
N. M.
Abbasi
,
Y.
Chen
,
M.
Saleem
, and
R.
Tong
,
Prog. Polym. Sci.
39
,
12
(
2014
).
12.
K. S.
Ogueri
,
J. L. E.
Ivirico
,
L. S.
Nair
,
H. R.
Allcock
, and
C. T.
Laurencin
,
Regener. Eng. Transl. Med.
3
,
1
(
2017
).
13.
Z.
Khalid
,
S.
Ali
, and
M.
and Akram
,
Int. J. Polym. Mater. Polym. Biomater.
67
,
11
(
2018
).
14.
H. R.
Allcock
,
Regener. Eng. Transl. Med.
5
,
1
(
2019
).
15.
K. S.
Ogueri
,
H. R.
Allcock
, and
C. T.
Laurencin
,
Encycl. Polym. Sci. Technol.
2
,
1
(
2019
).
16.
K. S.
Ogueri
and
C. T.
Laurencin
,
Polyphosphazene-Based Biomaterials for Regenerative Engineering
, Polyphosphazenes in Biomedicine, Engineering, and Pioneering Synthesis (
American Chemical Society
,
Washington, DC
,
2018
), pp.
53
75
.
17.
A. L.
Weikel
,
S. Y.
Cho
,
N. L.
Morozowich
,
L. S.
Nair
,
C. T.
Laurencin
, and
H. R.
Allcock
,
Polym. Chem.
1
,
9
(
2010
).
18.
R. S.
Ullah
 et al.,
J. Mater. Sci.
54
,
1
(
2019
).
19.
K. S.
Ogueri
,
H. R.
Allcock
, and
C. T.
Laurencin
,
Prog. Polym. Sci.
98
,
101146
(
2019
).
20.
H. R.
Allcock
,
Synthesis, Structures, and Emerging Uses for Poly(organophosphazenes)
, Polyphosphazenes in Biomedicine, Engineering, and Pioneering Synthesis (
American Chemical Society
,
Washington, DC
,
2018
), pp.
3
26
.
21.
L. C.
Xu
,
Z.
Li
,
Z.
Tian
,
C.
Chan
,
H. R.
Allcock
, and
C. A.
Siedlecki
,
Acta Biomater.
67
,
87
98
(
2018
).
22.
K. S.
Ogueri
,
J. L.
Ivirico Escobar
,
Z.
Li
,
R.
Blumenfield
,
H. R.
Allcock
, and
C. T.
Laurencin
,
ACS Appl. Polym. Mater.
1
,
6
(
2019
).
23.
K. S.
Ogueri
,
K. S.
Ogueri
,
H. R.
Allcock
, and
C. T.
Laurencin
,
ACS Appl. Polym. Mater.
2
,
3
(
2020
).
24.
S. P.
Nukavarapu
,
S. G.
Kumbar
,
H. R.
Allcock
, and
C. T.
Laurencin
,
Biodegradable Polyphosphazene Scaffolds for Tissue Engineering, Polyphosphazenes for Biomedical Applications
(
John Wiley & Sons, Inc.
,
Hoboken, NJ
,
2008
), pp.
117
138
.
25.
S. E. M.
Ibim
,
A. M. A.
Ambrosio
,
M. S.
Kwon
,
S. F.
El-Amin
,
H. R.
Allcock
, and
C. T.
Laurencin
,
Biomaterials
18
,
23
(
1997
).
26.
H. R.
Allcock
,
Chemistry and Applications of Polyphosphazenes
(
Wiley-Interscience
,
Hoboken, NJ
,
2003
), Vol. 125, pp.
9539
9540
.
27.
H. R.
Allcock
,
Curr. Opin. Solid State Mater. Sci.
10
,
5
(
2006
).
28.
H. R.
Allcock
,
Dalton Trans.
45
,
5
(
2016
).
29.
A. K.
Andrianov
,
Polyphosphazenes for Biomedical Applications
(
John Wiley & Sons
,
Hoboken, NJ
,
2009
), pp.
1
13
.
30.
M.
Deng
,
L. S.
Nair
,
N. R.
Krogman
,
H. R.
Allcock
, and
C. T.
Laurencin
,
Biodegradable Polyphosphazene Blends for Biomedical Applications, Polyphosphazenes for Biomedical Applications
(
John Wiley & Sons, Inc.
,
Hoboken, NJ
,
2008
), pp.
139
154
.
31.
S.
Dhamaniya
,
V.
Gupta
, and
R.
Kakatkar
,
J. Res. Updates Polym. Sci.
7
,
2
(
2018
).
32.
C. T.
Laurencin
and
Y.
Khan
,
Regenerative Engineering
(
American Association for the Advancement of Science
,
Washington, DC
,
2012
).
33.
Y.
Ren
,
K.
Yang
,
D.
Shan
,
C.
Tong
, and
H. R.
Allcock
,
Macromolecules
51
,
23
(
2018
).
34.
Z.
Zhang
,
O.
Ortiz
,
R.
Goyal
, and
J.
Kohn
,
Principles Tissue Eng.
4
,
441
(
2014
).
35.
S.
Rothemund
and
I.
Teasdale
,
Chem. Soc. Rev.
45
,
19
(
2016
).
36.
C. K. S.
Pillai
,
J. Mater. Sci. Technol.
30
,
558
566
(
2014
).
37.
H. R.
Allcock
,
Expanding Options in Polyphosphazene Biomedical Research, Polyphosphazenes for Biomedical Applications
(
John Wiley & Sons, Inc.
,
Hoboken, NJ
,
2008
), pp.
15
43
.
38.
B. A.
Aguado
,
J. C.
Grim
,
A. M.
Rosales
,
J. J.
Watson-Capps
, and
K. S.
Anseth
,
Sci. Transl. Med.
10
,
424
(
2018
).
39.
S.
Monge
,
B.
Canniccioni
,
A.
Graillot
, and
J.-J.
Robin
,
Biomacromolecules
12
,
6
(
2011
).
40.
H. R.
Allcock
,
C. A.
Crane
,
C. T.
Morrissey
,
J. M.
Nelson
,
S. D.
Reeves
,
C. H.
Honeyman
, and
I.
Manners
,
Macromolecules
29
,
24
(
1996
).
41.
I.
Teasdale
and
O.
Brüggemann
,
Polymers
5
,
1
(
2013
).
42.
I.
Teasdale
,
S.
Wilfert
,
I.
Nischang
, and
O.
Brüggemann
,
Polym. Chem.
2
,
4
(
2011
).
43.
S.
Rothemund
 et al.,
Macromol. Biosci.
15
,
3
(
2015
).
44.
J. H.
Steinke
,
B. W.
Greenland
,
S.
Johns
,
M. P.
Parker
,
R. C.
Atkinson
,
I. A.
Cade
,
P.
Golding
, and
S. J.
Trussell
,
ACS Macro Lett.
3
,
6
(
2014
).
45.
S.
Metinoğlu Örüm
and
Y.
Süzen Demircioğlu
,
J. Macromol. Sci. Part A Pure Appl. Chem.
56
,
9
(
2019
).
46.
P.
Caliceti
,
F. M.
Veronese
, and
S.
Lora
,
Int. J. Pharm.
211
,
1
(
2000
).
47.
V. B.
Jadhav
 et al.,
J. Control. Release
147
,
1
(
2010
).
48.
L.
Meng
,
C.
Xu
,
T.
Liu
,
H.
Li
,
Q.
Lu
, and
J.
Long
,
Polym. Chem.
6
,
16
(
2015
).
49.
Z.
Wang
,
M.
Hu
,
S.
Hu
,
J.
Han
,
Z.
Wang
,
Y.
Chen
,
C.
Huang
,
L.
Fu
, and
Z.
Zhang
,
Anal. Bioanal. Chem.
410
,
16
(
2018
).
50.
C.
Laurencin
,
A.
Ambrosio
,
J.
Sahota
,
C.
Runge
,
S.
Kurtz
,
S.
Lakshmi
, and
H.
Allcock
,
IEEE Eng. Med. Biol. Mag.
22
,
5
(
2003
).
51.
M.
Deng
,
S. G.
Kumbar
,
L. S.
Nair
,
A. L.
Weikel
,
H. R.
Allcock
, and
C. T.
Laurencin
,
Adv. Funct. Mater.
21
,
14
(
2011
).
52.
W. H.
Hsu
,
N.
Csaba
,
C.
Alexander
, and
M.
Garcia-Fuentes
,
J. Appl. Polym. Sci.
137
,
48688
(
2019
).
53.
G.
Narayanan
,
V. N.
Vernekar
,
E. L.
Kuyinu
, and
C. T.
Laurencin
,
Adv. Drug Deli. Rev.
107
,
15
(
2016
).
54.
A.
Singh
,
N. R.
Krogman
,
S.
Sethuraman
,
L. S.
Nair
,
J. L.
Sturgeon
,
P. W.
Brown
,
C. T.
Laurencin
, and
H. R.
Allcock
,
Biomacromolecules
7
,
3
(
2006
).
55.
N. R.
Krogman
,
A. L.
Weikel
,
K. A.
Kristhart
,
S. P.
Nukavarapu
,
M.
Deng
,
L. S.
Nair
,
C. T.
Laurencin
, and
H. R.
Allcock
,
Biomaterials
30
,
17
(
2009
).
56.
N. R.
Krogman
,
A. L.
Weikel
,
N. Q.
Nguyen
,
K. A.
Kristhart
,
S. P.
Nukavarapu
,
L. S.
Nair
,
C. T.
Laurencin
, and
H. R.
Allcock
,
J. Appl. Polym. Sci.
115
,
1
(
2010
).
57.
A. L.
Baillargeon
and
K.
Mequanint
,
Biomed. Res. Int.
2014
,
761373
(
2014
).
58.
Q.
Chai
,
Y.
Jiao
, and
X.
Yu
,
Gels
3
,
1
(
2017
).
59.
E. K.
Cushnie
,
B. D.
Ulery
,
S. J.
Nelson
,
M.
Deng
,
S.
Sethuraman
,
S. B.
Doty
,
K. W.
Lo
,
Y. M.
Khan
, and
C. T.
Laurencin
,
PLoS One
9
,
7
(
2014
).
60.
A. L.
Weikel
,
N. R.
Krogman
,
N. Q.
Nguyen
,
L. S.
Nair
,
C. T.
Laurencin
, and
H. R.
Allcock
,
Macromolecules
42
,
3
(
2009
).
61.
Y.
Huang
,
Z.
Huang
,
H.
Liu
,
X.
Zhang
,
Q.
Cai
, and
X.
Yang
,
Bioact. Mater.
5
,
1
(
2020
).
62.
H. R.
Rezaie
,
L.
Bakhtiari
, and
A.
Öchsner
,
Application of Biomaterials, Biomaterials and Their Applications
(
Springer
,
New York
,
2015
), pp.
19
24
.
63.
M. E.
Furth
,
A.
Atala
, and
M. E.
Van Dyke
,
Biomaterials
28
,
34
(
2007
).
64.
C. T.
Laurencin
,
S. F.
El-Amin
,
S. E.
Ibim
,
D. A.
Willoughby
,
M.
Attawia
,
H. R.
Allcock
, and
A. A.
Ambrosio
,
J. Biomed. Mater. Res.
30
,
2
(
1996
).
66.
M.
Deng
,
L. S.
Nair
,
S. P.
Nukavarapu
,
S. G.
Kumbar
,
T.
Jiang
,
A. L.
Weikel
,
N. R.
Krogman
,
H. R.
Allcock
, and
C. T.
Laurencin
,
Adv. Funct. Mater.
20
,
17
(
2010
).
67.
P.
Carampin
,
M. T.
Conconi
,
S.
Lora
,
A. M.
Menti
,
S.
Baiguera
,
S.
Bellini
,
C.
Grandi
, and
P. P.
Parnigotto
,
J. Biomed. Mater. Res. Part A
80
,
3
(
2007
).
68.
N. L.
Morozowich
,
J. L.
Nichol
,
R. J.
Mondschein
, and
H. R.
Allcock
,
Polym. Chem.
3
,
3
(
2012
).
69.
H. R.
Allcock
,
S. R.
Pucher
, and
A. G.
Scopelianos
,
Biomaterials
15
,
8
(
1994
).
70.
C. T.
Laurencin
,
H.
Koh
,
T.
Neenan
,
H. R.
Allcock
, and
R.
Langer
,
J. Biomed. Mater. Res.
21
,
10
(
1987
).
71.
S. M.
Ibim
,
S. F.
El-Amin
,
M. E.
Goad
,
A. M.
Ambrosio
,
H. R.
Allcock
, and
C. T.
Laurencin
,
Pharm. Dev. Technol.
3
,
1
(
1998
).
72.
A.
Conforti
,
S.
Bertani
,
S.
Lussignoli
,
L.
Grigolini
,
M.
Terzi
,
S.
Lora
,
P.
Caliceti
,
F.
Marsilio
, and
F. M.
Veronese
,
Pharm. Dev. Technol.
48
,
5
(
1996
).
73.
A. K.
Andrianov
and
L. G.
Payne
,
Adv. Drug Deliv. Rev.
31
,
185
196
(
1998
).
74.
S. M.
Ibim
,
A. A.
Ambrosio
,
D.
Larrier
,
H. R.
Allcock
, and
C. T.
Laurencin
,
J. Control. Release
40
,
1
(
1996
).
75.
E. R.
Gillies
and
J. M.
Fréchet
,
Pure Appl. Chem.
76
,
7
(
2004
).
76.
C. C.
Lee
,
J. A.
MacKay
,
J. M.
Fréchet
, and
F. C.
Szoka
,
Nat. Biotechnol.
23
,
12
(
2005
).
77.
78.
N. J.
Butcher
,
G. M.
Mortimer
, and
R. F.
Minchin
,
Nat. Biotechnol.
11
,
4
(
2016
).
79.
S.
Schöttler
,
G.
Becker
,
S.
Winzen
,
T.
Steinbach
,
K.
Mohr
,
K.
Landfester
,
V.
Mailänder
, and
F. R.
Wurm
,
Nat. Biotechnol.
11
,
4
(
2016
).
80.
H.
Yang
,
S. T.
Lopina
,
L. P.
DiPersio
, and
S. P.
Schmidt
,
J. Mater. Sci. Mater. Med.
19
,
5
(
2008
).
81.
82.
Y. J.
Jun
 et al.,
Int. J. Pharm.
422
,
1
(
2012
).
83.
X.
Li
,
B.
Li
,
Z.
Li
, and
S.
Zhang
,
RSC Adv.
2
,
14
(
2012
).
84.
J. X.
Zhang
,
L. Y.
Qiu
,
K. J.
Zhu
, and
Y.
Jin
,
Macromol. Rapid Commun.
25
,
17
(
2004
).
85.
J. X.
Zhang
,
L. Y.
Qiu
,
Y.
Jin
, and
K. J.
Zhu
,
J. Biomed. Mater. Res. Part A
76
,
4
(
2006
).
86.
J. X.
Zhang
,
L. Y.
Qiu
,
X. L.
Wu
,
Y.
Jin
, and
K. J.
Zhu
,
Macromol. Chem. Phys.
207
,
14
(
2006
).
87.
S. M.
Lee
,
C. J.
Chun
,
J. Y.
Heo
, and
S. C.
Song
,
J. Appl. Polym. Sci.
113
,
6
(
2009
).
88.
G. D.
Kang
,
J. Y.
Heo
,
S. B.
Jung
, and
S. C.
Song
,
Macromol. Rapid Commun.
26
,
20
(
2005
).
89.
C.
Chun
,
S. M.
Lee
,
C. W.
Kim
,
K.-Y.
Hong
,
S. Y.
Kim
,
H. K.
Yang
, and
S.-C.
Song
,
Biomaterials
30
,
27
(
2009
).
90.
J. K.
Cho
,
J. W.
Park
, and
S. C.
Song
,
J. Pharm. Sci.
101
,
7
(
2012
).
91.
T.
Potta
,
C.
Chun
, and
S.-C.
Song
,
Biomaterials
30
,
31
(
2009
).
92.
H.-J.
Huang
,
Y.-L.
Tsai
,
S.-H.
Lin
, and
S.-H.
Hsu
,
J. Biomed. Sci.
26
,
1
(
2019
).
You do not currently have access to this content.