The self-assembly of peptides and proteins into amyloid fibrils plays a causative role in a wide range of increasingly common and currently incurable diseases. The molecular mechanisms underlying this process have recently been discovered, prompting the development of drugs that inhibit specific reaction steps as possible treatments for some of these disorders. A crucial part of treatment design is to determine how much drug to give and when to give it, informed by its efficacy and intrinsic toxicity. Since amyloid formation does not proceed at the same pace in different individuals, it is also important that treatment design is informed by local measurements of the extent of protein aggregation. Here, we use stochastic optimal control theory to determine treatment regimens for inhibitory drugs targeting several key reaction steps in protein aggregation, explicitly taking into account variability in the reaction kinetics. We demonstrate how these regimens may be updated “on the fly” as new measurements of the protein aggregate concentration become available, in principle, enabling treatments to be tailored to the individual. We find that treatment timing, duration, and drug dosage all depend strongly on the particular reaction step being targeted. Moreover, for some kinds of inhibitory drugs, the optimal regimen exhibits high sensitivity to stochastic fluctuations. Feedback controls tailored to the individual may therefore substantially increase the effectiveness of future treatments.

1.
C. M.
Dobson
,
Trends Biochem. Sci.
24
,
329
(
1999
).
2.
F.
Chiti
and
C. M.
Dobson
,
Annu. Rev. Biochem.
75
,
333
(
2006
).
3.
C. M.
Dobson
,
Nature
426
,
884
(
2003
).
4.
F. E.
Cohen
and
J. W.
Kelly
,
Nature
426
,
905
(
2003
).
5.
D. J.
Selkoe
,
Nature
426
,
900
(
2003
).
6.
P. T.
Lansbury
and
H. A.
Lashuel
,
Nature
443
,
774
(
2006
).
7.
M. B.
Pepys
,
Philos. Trans. R. Soc., B
356
,
203
(
2001
).
8.
J.
Hardy
and
D. J.
Selkoe
,
Science
297
,
353
(
2002
).
9.
J. C.
Sacchettini
and
J. W.
Kelly
,
Nat. Rev. Drug Discovery
1
,
267
(
2002
).
10.
J.
Hofrichter
,
P. D.
Ross
, and
W. A.
Eaton
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
71
,
4864
(
1974
).
11.
M.
Coletta
,
J.
Hofrichter
,
F. A.
Ferrone
, and
W. A.
Eaton
,
Nature
300
,
194
(
1982
).
12.
S. B.
Padrick
and
A. D.
Miranker
,
Biochemistry
41
,
4694
(
2002
).
13.
J. D.
Green
,
C.
Goldsbury
,
J.
Kistler
,
G. J. S.
Cooper
, and
U.
Aebi
,
J. Biol. Chem.
279
,
12206
(
2004
).
14.
L.
Haataja
,
T.
Gurlo
,
C. J.
Huang
, and
P. C.
Butler
,
Endocr. Rev.
29
,
303
(
2008
).
15.
S.
Prusiner
,
Science
252
,
1515
(
1991
).
16.
J. H.
Come
,
P. E.
Fraser
, and
P. T.
Lansbury
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
90
,
5959
(
1993
).
17.
A.
Aguzzi
and
C.
Haass
,
Science
302
,
814
(
2003
).
18.
J.
Falsig
,
K. P. R.
Nilsson
,
T. P. J.
Knowles
, and
A.
Aguzzi
,
HFSP J.
2
,
332
(
2008
).
19.
A.
Aguzzi
and
T.
O’Connor
,
Nat. Rev. Drug Discovery
9
,
237
(
2010
).
20.
J. L.
Cummings
,
T.
Morstorf
, and
K.
Zhong
,
Alzheimer’s Res. Ther.
6
,
37
(
2014
).
21.
Alzheimer’s Association
, Treatments for Alzheimer’s and Dementia, 2020, https://www.alz.org/alzheimers-dementia/treatments.
22.
F.
Panza
,
M.
Lozupone
,
G.
Logroscino
, and
B. P.
Imbimbo
,
Nat. Rev. Neurol.
15
,
73
(
2019
).
23.
S.
Linse
,
Pure Appl. Chem.
91
,
211
(
2019
).
24.
S.
Linse
,
T.
Scheidt
,
K.
Bernfur
,
M.
Vendruscolo
,
C. M.
Dobson
,
S. I. A.
Cohen
,
E.
Sileikis
,
M.
Lundquist
,
F.
Qian
,
T.
O’Malley
,
T.
Bussiere
,
P. H.
Weinreb
,
C. K.
Xu
,
G.
Meisl
,
S.
Devenish
,
T. P. J.
Knowles
, and
O.
Hansson
,
Nat Struct Mol Biol
27
,
1125
1133
(
2020
).
25.
F.
Oosawa
and
M.
Kasai
,
J. Mol. Biol.
4
,
10
(
1962
).
26.
F.
Oosawa
and
S.
Asakura
,
Thermodynamics of the Polymerization of Protein
(
Academic Press
,
1975
).
27.
M. F.
Bishop
and
F. A.
Ferrone
,
Biophys. J.
46
,
631
(
1984
).
28.
F. A.
Ferrone
,
J.
Hofrichter
, and
W. A.
Eaton
,
J. Mol. Biol.
183
,
591
(
1985
).
29.
F. A.
Ferrone
,
J.
Hofrichter
,
H. R.
Sunshine
, and
W. A.
Eaton
,
Biophys. J.
32
,
361
(
1980
).
30.
S. R.
Collins
,
A.
Douglass
,
R. D.
Vale
, and
J. S.
Weissman
,
PLoS Biol.
2
,
e321
(
2004
).
31.
T. P. J.
Knowles
,
C. A.
Waudby
,
G. L.
Devlin
,
S. I. A.
Cohen
,
A.
Aguzzi
,
M.
Vendruscolo
,
E. M.
Terentjev
,
M. E.
Welland
, and
C. M.
Dobson
,
Science
326
,
1533
(
2009
).
32.
S. I. A.
Cohen
,
M.
Vendruscolo
,
M. E.
Welland
,
C. M.
Dobson
,
E. M.
Terentjev
, and
T. P. J.
Knowles
,
J. Chem. Phys.
135
,
065105
(
2011
).
33.
T. C. T.
Michaels
,
A. J.
Dear
, and
T. P. J.
Knowles
,
Phys. Rev. E
99
,
062415
(
2019
).
34.
A. J.
Dear
,
G.
Meisl
,
T. C. T.
Michaels
,
M. R.
Zimmermann
,
S.
Linse
, and
T. P. J.
Knowles
,
J. Chem. Phys.
152
,
045101
(
2020
).
35.
S. I. A.
Cohen
,
S.
Linse
,
L. M.
Luheshi
,
E.
Hellstrand
,
D. A.
White
,
L.
Rajah
,
D. E.
Otzen
,
M.
Vendruscolo
,
C. M.
Dobson
, and
T. P. J.
Knowles
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
110
,
9758
(
2013
).
36.
G.
Meisl
,
X.
Yang
,
E.
Hellstrand
,
B.
Frohm
,
J. B.
Kirkegaard
,
S. I. A.
Cohen
,
C. M.
Dobson
,
S.
Linse
, and
T. P. J.
Knowles
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
111
,
9384
(
2014
).
37.
P.
Flagmeier
,
G.
Meisl
,
M.
Vendruscolo
,
T. P. J.
Knowles
,
C. M.
Dobson
,
A. K.
Buell
, and
C.
Galvagnion
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
113
,
10328
(
2016
).
38.
F.
Kundel
,
L.
Hong
,
B.
Falcon
,
W. A.
McEwan
,
T. C. T.
Michaels
,
G.
Meisl
,
N.
Esteras
,
A. Y.
Abramov
,
T. P. J.
Knowles
,
M.
Goedert
, and
D.
Klenerman
,
ACS Chem. Neurosci.
9
,
1276
(
2018
).
39.
P.
Arosio
,
M.
Vendruscolo
,
C. M.
Dobson
, and
T. P. J.
Knowles
,
Trends Pharmacol. Sci.
35
,
127
(
2014
).
40.
S. I. A.
Cohen
,
P.
Arosio
,
J.
Presto
,
F. R.
Kurudenkandy
,
H.
Biverstål
,
L.
Dolfe
,
C.
Dunning
,
X.
Yang
,
B.
Frohm
,
M.
Vendruscolo
,
J.
Johansson
,
C. M.
Dobson
,
A.
Fisahn
,
T. P. J.
Knowles
, and
S.
Linse
,
Nat. Struct. Mol. Biol.
22
,
207
(
2015
).
41.
P.
Arosio
,
G.
Meisl
,
M.
Andreasen
, and
T. P. J.
Knowles
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
112
,
5267
(
2015
).
42.
P.
Arosio
,
T. C. T.
Michaels
,
S.
Linse
,
C.
Månsson
,
C.
Emanuelsson
,
J.
Presto
,
J.
Johansson
,
M.
Vendruscolo
,
C. M.
Dobson
, and
T. P. J.
Knowles
,
Nat. Commun.
7
,
10948
(
2016
).
43.
J.
Habchi
,
P.
Arosio
,
M.
Perni
,
A. R.
Costa
,
M.
Yagi-Utsumi
,
P.
Joshi
,
S.
Chia
,
S. I. A.
Cohen
,
M. B. D.
Müller
,
S.
Linse
,
E. A. A.
Nollen
,
C. M.
Dobson
,
T. P. J.
Knowles
, and
M.
Vendruscolo
,
Sci. Adv.
2
,
e1501244
(
2016
).
44.
F. A.
Aprile
,
P.
Sormanni
,
M.
Perni
,
P.
Arosio
,
S.
Linse
,
T. P. J.
Knowles
,
C. M.
Dobson
, and
M.
Vendruscolo
,
Sci. Adv.
3
,
e1700488
(
2017
).
45.
J.
Habchi
,
S.
Chia
,
R.
Limbocker
,
B.
Mannini
,
M.
Ahn
,
M.
Perni
,
O.
Hansson
,
P.
Arosio
,
J. R.
Kumita
,
P. K.
Challa
,
S. I. A.
Cohen
,
S.
Linse
,
C. M.
Dobson
,
T. P. J.
Knowles
, and
M.
Vendruscolo
,
Proc. Natl. Acad. Sci, U. S. A.
114
,
E200
(
2017
).
46.
S.
Chia
,
J.
Habchi
,
T. C. T.
Michaels
,
S. I. A.
Cohen
,
S.
Linse
,
C. M.
Dobson
,
T. P. J.
Knowles
, and
M.
Vendruscolo
,
Proc. Natl. Acad. Sci, U. S. A.
115
,
10245
(
2018
).
47.
A. E.
Bryson
,
IEEE Control Syst. Mag.
16
,
26
(
1996
).
48.
G. W.
Swan
,
Math. Biosci.
101
,
237
(
1990
).
49.
M.
Engelhart
,
D.
Lebiedz
, and
S.
Sager
,
Math. Biosci.
229
,
123
(
2011
).
50.
H.
Moore
,
J. Pharmacokinet. Pharmacodyn.
45
,
127
(
2018
).
51.
D.
Kirschner
,
S.
Lenhart
, and
S.
Serbin
,
J. Math. Biol.
35
,
775
(
1997
).
52.
F.
Chee
,
A. V.
Savkin
,
T. L.
Fernando
, and
S.
Nahavandi
,
IEEE Trans. Biomed. Eng.
52
,
1625
(
2005
).
53.
T. C. T.
Michaels
,
C. A.
Weber
, and
L.
Mahadevan
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
116
,
14593
(
2019
).
54.
T. C. T.
Michaels
,
A. J.
Dear
,
J. B.
Kirkegaard
,
K. L.
Saar
,
D. A.
Weitz
, and
T. P. J.
Knowles
,
Phys. Rev. Lett.
116
,
258103
(
2016
).
55.
T. C. T.
Michaels
,
A. J.
Dear
, and
T. P. J.
Knowles
,
New J. Phys.
20
,
055007
(
2018
).
56.
G.
Meisl
,
J. B.
Kirkegaard
,
P.
Arosio
,
T. C. T.
Michaels
,
M.
Vendruscolo
,
C. M.
Dobson
,
S.
Linse
, and
T. P. J.
Knowles
,
Nat. Protoc.
11
,
252
(
2016
).
57.
F. A.
Ferrone
,
J.
Hofrichter
, and
W. A.
Eaton
,
J. Mol. Biol.
183
,
611
(
1985
).
58.
J.
Hofrichter
,
J. Mol. Biol.
189
,
553
(
1986
).
59.
S.
Campioni
,
G.
Carret
,
S.
Jordens
,
L.
Nicoud
,
R.
Mezzenga
, and
R.
Riek
,
J. Am. Chem. Soc.
136
,
2866
(
2014
).
60.
C. L. L.
Pham
,
A.
Rey
,
V.
Lo
,
M.
Soulès
,
Q.
Ren
,
G.
Meisl
,
T. P. J.
Knowles
,
A. H.
Kwan
, and
M.
Sunde
,
Sci. Rep.
6
,
25288
(
2016
).
61.
C.
Galvagnion
,
A. K.
Buell
,
G.
Meisl
,
T. C. T.
Michaels
,
M.
Vendruscolo
,
T. P. J.
Knowles
, and
C. M.
Dobson
,
Nat. Chem. Biol.
11
,
229
(
2015
).
62.
J.
Szavits-Nossan
,
K.
Eden
,
R. J.
Morris
,
C. E.
MacPhee
,
M. R.
Evans
, and
R. J.
Allen
,
Phys. Rev. Lett.
113
,
098101
(
2014
).
63.
T. C. T.
Michaels
,
A. J.
Dear
, and
T. P. J.
Knowles
,
Int. Rev. Phys. Chem.
35
,
679
(
2016
).
64.
G.
McColl
,
B. R.
Roberts
,
T. L.
Pukala
,
V. B.
Kenche
,
C. M.
Roberts
,
C. D.
Link
,
T. M.
Ryan
,
C. L.
Masters
,
K. J.
Barnham
,
A. I.
Bush
, and
R. A.
Cherny
,
Mol. Neurodegener.
7
,
57
(
2012
).
65.
S. E.
Schindler
,
J. G.
Bollinger
,
V.
Ovod
,
K. G.
Mawuenyega
,
Y.
Li
,
B. A.
Gordon
,
D. M.
Holtzman
,
J. C.
Morris
,
T. L.
Benzinger
,
C.
Xiong
,
A. M.
Fagan
, and
R. J.
Bateman
,
Neurology
93
,
e1647
(
2019
).
66.
L. C.
Evans
, An introduction to mathematical optimal control theory version 0.2, 1983, course notes; available at http://math.berkeley.edu/evans/control.course.pdf.
67.
A.
Bensoussan
,
Stochastic Control of Partially Observable Systems
(
Cambridge University Press
,
2004
).
68.
R.
Van Handel
, Stochastic calculus, filtering, and stochastic control, 2007, course notes; available at http://www.princeton.edu/rvan/acm217/ACM217.pdf.
69.
R. E.
Kalman
,
J. Basic Eng.
82
,
35
(
1960
).
70.
R. E.
Kalman
and
R. S.
Bucy
,
J. Basic Eng.
83
,
95
(
1961
).
71.
M.
Athans
and
E.
Tse
,
IEEE Trans. Autom. Control
12
,
690
(
1967
).
72.
T.
Kailath
,
IEEE Trans. Autom. Control
13
,
646
(
1968
).
73.
Y.
Bar-Shalom
and
E.
Tse
,
IEEE Trans. Autom. Control
19
,
494
(
1974
).
74.
N. G.
van Kampen
,
J. Stat. Phys.
24
,
175
(
1981
).

Supplementary Material

You do not currently have access to this content.