We present a new force field, AMBER ff15ipq-m, for simulations of protein mimetics in applications from therapeutics to biomaterials. This force field is an expansion of the AMBER ff15ipq force field that was developed for canonical proteins and enables the modeling of four classes of artificial backbone units that are commonly used alongside natural α residues in blended or “heterogeneous” backbones: chirality-reversed D-α-residues, the Cα-methylated α-residue Aib, homologated β-residues (β3) bearing proteinogenic side chains, and two cyclic β residues (βcyc; APC and ACPC). The ff15ipq-m force field includes 472 unique atomic charges and 148 unique torsion terms. Consistent with the AMBER IPolQ lineage of force fields, the charges were derived using the Implicitly Polarized Charge (IPolQ) scheme in the presence of explicit solvent. To our knowledge, no general force field reported to date models the combination of artificial building blocks examined here. In addition, we have derived Karplus coefficients for the calculation of backbone amide J-coupling constants for β3Ala and ACPC β residues. The AMBER ff15ipq-m force field reproduces experimentally observed J-coupling constants in simple tetrapeptides and maintains the expected conformational propensities in reported structures of proteins/peptides containing the artificial building blocks of interest—all on the μs timescale. These encouraging results demonstrate the power and robustness of the IPolQ lineage of force fields in modeling the structure and dynamics of natural proteins as well as mimetics with protein-inspired artificial backbones in atomic detail.

1.
D. J.
Hill
,
M. J.
Mio
,
R. B.
Prince
,
T. S.
Hughes
, and
J. S.
Moore
,
Chem. Rev.
101
,
3893
(
2001
).
2.
S. H.
Gellman
,
Acc. Chem. Res.
31
,
173
(
1998
).
3.
I. M.
Mándity
and
F.
Fülöp
,
Expert Opin. Drug Discov.
10
,
1163
(
2015
).
4.
V.
Azzarito
,
K.
Long
,
N. S.
Murphy
, and
A. J.
Wilson
,
Nat. Chem.
5
,
161
(
2013
).
5.
M.
Pelay-Gimeno
,
A.
Glas
,
O.
Koch
, and
T. N.
Grossmann
,
Angew. Chem., Int. Ed. Engl.
54
,
8896
(
2015
).
6.
W. S.
Horne
and
T. N.
Grossmann
,
Nat. Chem.
12
,
331
(
2020
).
7.
K.
Drew
,
P. D.
Renfrew
,
T. W.
Craven
,
G. L.
Butterfoss
,
F.-C.
Chou
,
S.
Lyskov
,
B. N.
Bullock
,
A.
Watkins
,
J. W.
Labonte
,
M.
Pacella
,
K. P.
Kilambi
,
A.
Leaver-Fay
,
B.
Kuhlman
,
J. J.
Gray
,
P.
Bradley
,
K.
Kirshenbaum
,
P. S.
Arora
,
R.
Das
, and
R.
Bonneau
,
PLoS One
8
,
e67051
(
2013
).
8.
D. T.
Mirijanian
,
R. V.
Mannige
,
R. N.
Zuckermann
, and
S.
Whitelam
,
J. Comput. Chem.
35
,
360
(
2014
).
9.
K.
Vanommeslaeghe
and
A. D.
MacKerell
,
Biophys. J.
108
,
156a
(
2015
).
10.
K. L.
George
and
W. S.
Horne
,
Acc. Chem. Res.
51
,
1220
(
2018
).
11.
H. S.
Haase
,
K. J.
Peterson-Kaufman
,
S. K.
Lan Levengood
,
J. W.
Checco
,
W. L.
Murphy
, and
S. H.
Gellman
,
J. Am. Chem. Soc.
134
,
7652
(
2012
).
12.
Z. E.
Reinert
,
G. A.
Lengyel
, and
W. S.
Horne
,
J. Am. Chem. Soc.
135
,
12528
(
2013
).
13.
J. W.
Checco
,
D. F.
Kreitler
,
N. C.
Thomas
,
D. G.
Belair
,
N. J.
Rettko
,
W. L.
Murphy
,
K. T.
Forest
, and
S. H.
Gellman
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
112
,
4552
(
2015
).
14.
K. L.
George
and
W. S.
Horne
,
J. Am. Chem. Soc.
139
,
7931
(
2017
).
15.
S. K.
Mong
,
F. V.
Cochran
,
H.
Yu
,
Z.
Graziano
,
Y.-S.
Lin
,
J. R.
Cochran
, and
B. L.
Pentelute
,
Biochemistry
56
,
5720
(
2017
).
16.
A. G.
Kreutzer
and
J. S.
Nowick
,
Acc. Chem. Res.
51
,
706
(
2018
).
17.
C. C.
Cabalteja
,
D. S.
Mihalko
, and
W. S.
Horne
,
ChemBioChem
20
,
103
(
2019
).
18.
H. M.
Werner
,
S. K.
Estabrooks
,
G. M.
Preston
,
J. L.
Brodsky
, and
W. S.
Horne
,
ChemBioChem
20
,
2346
(
2019
).
19.
Z. E.
Reinert
and
W. S.
Horne
,
Chem. Sci.
5
,
3325
(
2014
).
20.
N. A.
Tavenor
,
Z. E.
Reinert
,
G. A.
Lengyel
,
B. D.
Griffith
, and
W. S.
Horne
,
Chem. Commun.
52
,
3789
(
2016
).
21.
S. R.
Rao
and
W. S.
Horne
,
Pept. Sci.
112
,
e24177
(
2020
).
22.
K. T.
Debiec
,
D. S.
Cerutti
,
L. R.
Baker
,
A. M.
Gronenborn
,
D. A.
Case
, and
L. T.
Chong
,
J. Chem. Theory Comput.
12
,
3926
(
2016
).
23.
P. E. M.
Lopes
,
J.
Huang
,
J.
Shim
,
Y.
Luo
,
H.
Li
,
B.
Roux
, and
A. D.
Mackerell
, Jr.
,
J. Chem. Theory Comput.
9
,
5430
(
2013
).
24.
Y.
Shi
,
Z.
Xia
,
J.
Zhang
,
R.
Best
,
C.
Wu
,
J. W.
Ponder
, and
P.
Ren
,
J. Chem. Theory Comput.
9
,
4046
(
2013
).
25.
D. A.
Case
,
I. Y.
Ben-Shalom
,
S. R.
Brozell
,
D. S.
Cerutti
,
T. E.
Cheatham
 III
,
V. W. D.
Cruzeiro
,
T. A.
Darden
,
R. E.
Duke
,
D.
Ghoreishi
,
M. K.
Gilson
,
H.
Gohlke
,
A. W.
Goetz
,
D.
Greene
,
R.
Harris
,
N.
Homeyer
,
Y.
Huang
,
S.
Izadi
,
A.
Kovalenko
,
T.
Kurtzman
,
T. S.
Lee
,
S.
LeGrand
,
P.
Li
,
C.
Lin
,
J.
Liu
,
T.
Luchko
,
R.
Luo
,
D. J.
Mermelstein
,
K. M.
Merz
,
Y.
Miao
,
G.
Monard
,
C.
Nguyen
,
H.
Nguyen
,
I.
Omelyan
,
A.
Onufriev
,
F.
Pan
,
R.
Qi
,
D. R.
Roe
,
A.
Roitberg
,
C.
Sagui
,
S.
Schott-Verdugo
,
J.
Shen
,
C. L.
Simmerling
,
J.
Smith
,
R.
SalomonFerrer
,
J.
Swails
,
R. C.
Walker
,
J.
Wang
,
H.
Wei
,
R. M.
Wolf
,
X.
Wu
,
L.
Xiao
,
D. M.
York
, and
P. A.
Kollman
, AMBER 18,
University of California
,
San Francisco
,
2018
.
26.
A. W.
Götz
,
M. J.
Williamson
,
D.
Xu
,
D.
Poole
,
S.
Le Grand
, and
R. C.
Walker
,
J. Chem. Theory Comput.
8
,
1542
(
2012
).
27.
R.
Salomon-Ferrer
,
A. W.
Götz
,
D.
Poole
,
S.
Le Grand
, and
R. C.
Walker
,
J. Chem. Theory Comput.
9
,
3878
(
2013
).
28.
S.
Le Grand
,
A. W.
Götz
, and
R. C.
Walker
,
Comput. Phys. Commun.
184
,
374
(
2013
).
29.
D. S.
Cerutti
,
W. C.
Swope
,
J. E.
Rice
, and
D. A.
Case
,
J. Chem. Theory Comput.
10
,
4515
(
2014
).
30.
D. S.
Cerutti
,
J. E.
Rice
,
W. C.
Swope
, and
D. A.
Case
,
J. Phys. Chem. B
117
,
2328
(
2013
).
31.
K.
Takemura
and
A.
Kitao
,
J. Phys. Chem. B
116
,
6279
(
2012
).
32.
K. T.
Debiec
,
A. M.
Gronenborn
, and
L. T.
Chong
,
J. Phys. Chem. B
118
,
6561
(
2014
).
33.
R. B.
Best
and
J.
Mittal
,
J. Phys. Chem. B
114
,
14916
(
2010
).
34.
J. A.
Maier
,
C.
Martinez
,
K.
Kasavajhala
,
L.
Wickstrom
,
K. E.
Hauser
, and
C.
Simmerling
,
J. Chem. Theory Comput.
11
,
3696
(
2015
).
35.
F.
Hoffmann
,
F. A. A.
Mulder
, and
L. V.
Schäfer
,
J. Chem. Phys.
152
,
084102
(
2020
).
36.
P.
Eastman
,
J.
Swails
,
J. D.
Chodera
,
R. T.
McGibbon
,
Y.
Zhao
,
K. A.
Beauchamp
,
L.-P.
Wang
,
A. C.
Simmonett
,
M. P.
Harrigan
,
C. D.
Stern
,
R. P.
Wiewiora
,
B. R.
Brooks
, and
V. S.
Pande
,
PLoS Comput. Biol.
13
,
e1005659
(
2017
).
37.
F.
Neese
,
Wiley Interdiscip. Rev.: Comput. Mol. Sci.
2
,
73
(
2012
).
38.
F.
Neese
,
Wiley Interdiscip. Rev.: Comput. Mol. Sci.
8
,
e1327
(
2018
).
39.
J.
Wang
,
R. M.
Wolf
,
J. W.
Caldwell
,
P. A.
Kollman
, and
D. A.
Case
,
J. Comput. Chem.
25
,
1157
(
2004
).
40.
S.
Ali
,
M.
Banck
,
R.
Braithwaite
,
J.
Bunt
,
D.
Curtis
,
N.
Fox
,
M.
Hanwell
,
G.
Hutchison
,
B.
Jacob
,
D.
Lonie
,
J.
Mantha
,
T.
Margraf
,
C.
Niehaus
,
S.
Ochsenreither
,
K.
Tokarev
, and
T.
Vandermeersch
,
Avogadro: An Open-Source Molecular Builder and Visualization Tool
(
Avogadro Chemistry
,
2016
).
41.
M. D.
Hanwell
,
D. E.
Curtis
,
D. C.
Lonie
,
T.
Vandermeersch
,
E.
Zurek
, and
G. R.
Hutchison
,
J. Cheminf.
4
,
17
(
2012
).
42.
H. M.
Berman
,
J.
Westbrook
,
Z.
Feng
,
G.
Gilliland
,
T. N.
Bhat
,
H.
Weissig
,
I. N.
Shindyalov
, and
P. E.
Bourne
,
Nucleic Acids Res.
28
,
235
(
2000
).
43.
S.
Vijay-Kumar
,
C. E.
Bugg
, and
W. J.
Cook
,
J. Mol. Biol.
194
,
531
(
1987
).
44.
D.
Bang
,
G. I.
Makhatadze
,
V.
Tereshko
,
A. A.
Kossiakoff
, and
S. B.
Kent
,
Angewandte Chem. Int.
44
,
3852
(
2005
).
45.
T.
Gallagher
,
P.
Alexander
,
P.
Bryan
, and
G. L.
Gilliland
,
Biochemistry
33
,
4721
(
1994
).
46.
Z.
Xiang
and
B.
Honig
, Scap (n.d.).
47.
Z.
Xiang
and
B.
Honig
,
J. Mol. Biol.
311
,
421
(
2001
).
48.
M. P.
Jacobson
,
R. A.
Friesner
,
Z.
Xiang
, and
B.
Honig
,
J. Mol. Biol.
320
,
597
(
2002
).
49.
I. S.
Joung
and
T. E.
Cheatham
 III
,
J. Phys. Chem. B
112
,
9020
(
2008
).
50.
M. P.
Allen
and
D. J.
Tildesley
,
Oxford Scholarship Online
(
Oxford University Press
,
2017
).
51.
U.
Essmann
,
L.
Perera
,
M. L.
Berkowitz
,
T.
Darden
,
H.
Lee
, and
L. G.
Pedersen
,
J. Chem. Phys.
103
,
8577
(
1995
).
52.
J.-P.
Ryckaert
,
G.
Ciccotti
, and
H. J. C.
Berendsen
,
J. Comput. Phys.
23
,
327
(
1977
).
53.
A.
Grossfield
, WHAM: The Weighted Histogram Analysis Method (n.d.).
54.
M.
Karplus
,
J. Chem. Phys.
30
,
11
(
1959
).
55.
D. R.
Roe
and
T. E.
Cheatham
 III
,
J. Chem. Theory Comput.
9
,
3084
(
2013
).
56.
J. J.
Chou
,
D. A.
Case
, and
A.
Bax
,
J. Am. Chem. Soc.
125
,
8959
(
2003
).
57.
C.
Pérez
,
F.
Löhr
,
H.
Rüterjans
, and
J. M.
Schmidt
,
J. Am. Chem. Soc.
123
,
7081
(
2001
).
58.
M. J.
Frisch
,
G. W.
Trucks
,
H. B.
Schlegel
,
G. E.
Scuseria
,
M. A.
Robb
,
J. R.
Cheeseman
,
G.
Scalmani
,
V.
Barone
,
G. A.
Petersson
,
H.
Nakatsuji
,
X.
Li
,
M.
Caricato
,
A.
Marenich
,
J.
Bloino
,
B. G.
Janesko
,
R.
Gomperts
,
B.
Mennucci
,
H. P.
Hratchian
,
J. V.
Ortiz
,
A. F.
Izmaylov
,
J. L.
Sonnenberg
,
D.
Williams-Young
,
F.
Ding
,
F.
Lipparini
,
F.
Egidi
,
J.
Goings
,
B.
Peng
,
A.
Petrone
,
T.
Henderson
,
D.
Ranasinghe
,
V. G.
Zakrzewski
,
J.
Gao
,
N.
Rega
,
G.
Zheng
,
W.
Liang
,
M.
Hada
,
M.
Ehara
,
K.
Toyota
,
R.
Fukuda
,
J.
Hasegawa
,
M.
Ishida
,
T.
Nakajima
,
Y.
Honda
,
O.
Kitao
,
H.
Nakai
,
T.
Vreven
,
K.
Throssell
,
J. A.
Montgomery
, Jr.
,
J. E.
Peralta
,
F.
Ogliaro
,
M.
Bearpark
,
J. J.
Heyd
,
E.
Brothers
,
K. N.
Kudin
,
V. N.
Staroverov
,
T.
Keith
,
R.
Kobayashi
,
J.
Normand
,
K.
Raghavachari
,
A.
Rendell
,
J. C.
Burant
,
S. S.
Iyengar
,
J.
Tomasi
,
M.
Cossi
,
J. M.
Millam
,
M.
Klene
,
C.
Adamo
,
R.
Cammi
,
J. W.
Ochterski
,
R. L.
Martin
,
K.
Morokuma
,
O.
Farkas
,
J. B.
Foresman
, and
D. J.
Fox
, Gaussian 09,
Gaussian, Inc.
,
Wallingford, CT
,
2016
.
59.
W.-M.
Hoe
,
A. J.
Cohen
, and
N. C.
Handy
,
Chem. Phys. Lett.
341
,
319
(
2001
).
60.
F.
Jensen
,
Theor. Chem. Acc.
126
,
371
(
2010
).
61.
D. A.
Case
,
C.
Scheurer
, and
R.
Brüschweiler
,
J. Am. Chem. Soc.
122
,
10390
(
2000
).
62.
D. H.
Appella
,
L. A.
Christianson
,
D. A.
Klein
,
D. R.
Powell
,
X.
Huang
,
J. J.
Barchi
, Jr.
, and
S. H.
Gellman
,
Nature
387
,
381
(
1997
).
63.
W. S.
Horne
,
J. L.
Price
, and
S. H.
Gellman
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
105
,
9151
(
2008
).
64.
The PyMOL Molecular Graphics System, Schrodinger, LLC,
2010
.

Supplementary Material

You do not currently have access to this content.