Modern machine learning force fields (ML-FF) are able to yield energy and force predictions at the accuracy of high-level ab initio methods, but at a much lower computational cost. On the other hand, classical molecular mechanics force fields (MM-FF) employ fixed functional forms and tend to be less accurate, but considerably faster and transferable between molecules of the same class. In this work, we investigate how both approaches can complement each other. We contrast the ability of ML-FF for reconstructing dynamic and thermodynamic observables to MM-FFs in order to gain a qualitative understanding of the differences between the two approaches. This analysis enables us to modify the generalized AMBER force field by reparametrizing short-range and bonded interactions with more expressive terms to make them more accurate, without sacrificing the key properties that make MM-FFs so successful.

1.
M.
Bixon
and
S.
Lifson
,
Tetrahedron
23
,
769
(
1967
).
2.
P. K.
Weiner
and
P. A.
Kollman
,
J. Comput. Chem.
2
,
287
(
1981
).
3.
B. R.
Brooks
,
R. E.
Bruccoleri
,
B. D.
Olafson
,
D. J.
States
,
S.
Swaminathan
, and
M.
Karplus
,
J. Comput. Chem.
4
,
187
(
1983
).
4.
T. A.
Halgren
,
J. Comput. Chem.
17
,
490
(
1996
).
5.
T. A.
Soares
,
P. H.
Hünenberger
,
M. A.
Kastenholz
,
V.
Kräutler
,
T.
Lenz
,
R. D.
Lins
,
C.
Oostenbrink
, and
W. F.
van Gunsteren
,
J. Comput. Chem.
26
,
725
(
2005
).
6.
W. L.
Jorgensen
,
J.
Chandrasekhar
,
J. D.
Madura
,
R. W.
Impey
, and
M. L.
Klein
,
J. Chem. Phys.
79
,
926
(
1983
).
7.
M. W.
Mahoney
and
W. L.
Jorgensen
,
J. Chem. Phys.
112
,
8910
(
2000
).
8.
J.
Wang
,
R. M.
Wolf
,
J. W.
Caldwell
,
P. A.
Kollman
, and
D. A.
Case
,
J. Comput. Chem.
25
,
1157
(
2004
).
9.
H. E.
Sauceda
,
S.
Chmiela
,
I.
Poltavsky
,
K.-R.
Müller
, and
A.
Tkatchenko
,
J. Chem. Phys.
150
,
114102
(
2019
).
10.
M.
Stöhr
and
A.
Tkatchenko
,
Sci. Adv.
5
,
eaax0024
(
2019
).
11.
K. T.
Schütt
,
S.
Chmiela
,
O. A.
von Lilienfeld
,
A.
Tkatchenko
,
K.
Tsuda
, and
K.-R.
Müller
, in
Machine Learning Meets Quantum Physics
(
Springer Lecture Notes in Physics
,
2020
), Vol. 968.
12.
O. A.
von Lilienfeld
,
K.-R.
Müller
, and
A.
Tkatchenko
,
Nat. Rev. Chem.
4
,
347
(
2020
).
13.
F.
Noé
,
A.
Tkatchenko
,
K.-R.
Müller
, and
C.
Clementi
,
Annu. Rev. Phys. Chem.
71
,
361
(
2020
).
14.
J.
Behler
and
M.
Parrinello
,
Phys. Rev. Lett.
98
,
146401
(
2007
).
15.
J.
Behler
,
S.
Lorenz
, and
K.
Reuter
,
J. Chem. Phys.
127
,
014705
(
2007
).
16.
J.
Behler
,
J. Chem. Phys.
134
,
074106
(
2011
).
17.
J.
Behler
,
Phys. Chem. Chem. Phys.
13
,
17930
(
2011
).
18.
K. V. J.
Jose
,
N.
Artrith
, and
J.
Behler
,
J. Chem. Phys.
136
,
194111
(
2012
).
19.
J.
Behler
,
J. Chem. Phys.
145
,
170901
(
2016
).
20.
M.
Gastegger
,
J.
Behler
, and
P.
Marquetand
,
Chem. Sci.
8
,
6924
(
2017
).
21.
K. T.
Schütt
,
F.
Arbabzadah
,
S.
Chmiela
,
K. R.
Müller
, and
A.
Tkatchenko
,
Nat. Commun.
8
,
13890
(
2017
).
22.
K. T.
Schütt
,
P.-J.
Kindermans
,
H. E.
Sauceda
,
S.
Chmiela
,
A.
Tkatchenko
, and
K.-R.
Müller
, in
Advances in Neural Information Processing Systems
(
Curran Associates, Inc.
,
2017
), Vol. 30, pp.
991
1001
.
23.
K. T.
Schütt
,
H. E.
Sauceda
,
P.-J.
Kindermans
,
A.
Tkatchenko
, and
K.-R.
Müller
,
J. Chem. Phys.
148
,
241722
(
2018
).
24.
O. T.
Unke
and
M.
Meuwly
,
J. Chem. Theory Comput.
15
,
3678
(
2019
).
25.
A. P.
Bartók
,
R.
Kondor
, and
G.
Csányi
,
Phys. Rev. B
87
,
184115
(
2013
).
26.
A. P.
Bartók
and
G.
Csányi
,
Int. J. Quantum Chem.
115
,
1051
(
2015
).
27.
V.
Botu
and
R.
Ramprasad
,
Phys. Rev. B
92
,
094306
(
2015
).
28.
Z.
Li
,
J. R.
Kermode
, and
A.
De Vita
,
Phys. Rev. Lett.
114
,
096405
(
2015
).
29.
E. V.
Podryabinkin
and
A. V.
Shapeev
,
Comput. Mater. Sci.
140
,
171
(
2017
).
30.
A.
Glielmo
,
P.
Sollich
, and
A.
De Vita
,
Phys. Rev. B
95
,
214302
(
2017
).
31.
S.
Chmiela
,
A.
Tkatchenko
,
H. E.
Sauceda
,
I.
Poltavsky
,
K. T.
Schütt
, and
K.-R.
Müller
,
Sci. Adv.
3
,
e1603015
(
2017
).
32.
S.
Chmiela
,
H. E.
Sauceda
,
K.-R.
Müller
, and
A.
Tkatchenko
,
Nat. Commun.
9
,
3887
(
2018
).
33.
J.
Wang
,
S.
Chmiela
,
K.-R.
Müller
,
F.
Noé
, and
C.
Clementi
,
J. Chem. Phys.
152
,
194106
(
2020
).
34.
M.
Rupp
,
A.
Tkatchenko
,
K.-R.
Müller
, and
O. A.
von Lilienfeld
,
Phys. Rev. Lett.
108
,
058301
(
2012
).
35.
A. P.
Bartók
,
M. C.
Payne
,
R.
Kondor
, and
G.
Csányi
,
Phys. Rev. Lett.
104
,
136403
(
2010
).
36.
K.
Hansen
,
G.
Montavon
,
F.
Biegler
,
S.
Fazli
,
M.
Rupp
,
M.
Scheffler
,
O. A.
von Lilienfeld
,
A.
Tkatchenko
, and
K.-R.
Müller
,
J. Chem. Theory Comput.
9
,
3404
(
2013
).
37.
K.
Hansen
,
F.
Biegler
,
R.
Ramakrishnan
,
W.
Pronobis
,
O. A.
von Lilienfeld
,
K.-R.
Müller
, and
A.
Tkatchenko
,
J. Phys. Chem. Lett.
6
,
2326
(
2015
).
38.
M.
Rupp
,
R.
Ramakrishnan
, and
O. A.
von Lilienfeld
,
J. Phys. Chem. Lett.
6
,
3309
(
2015
).
39.
S.
De
,
A. P.
Bartók
,
G.
Csányi
, and
M.
Ceriotti
,
Phys. Chem. Chem. Phys.
18
,
13754
(
2016
).
40.
N.
Artrith
,
A.
Urban
, and
G.
Ceder
,
Phys. Rev. B
96
,
014112
(
2017
).
41.
A. P.
Bartók
,
S.
De
,
C.
Poelking
,
N.
Bernstein
,
J. R.
Kermode
,
G.
Csányi
, and
M.
Ceriotti
,
Sci. Adv.
3
,
e1701816
(
2017
).
42.
K.
Yao
,
J. E.
Herr
, and
J.
Parkhill
,
J. Chem. Phys.
146
,
014106
(
2017
).
43.
F. A.
Faber
,
L.
Hutchison
,
B.
Huang
,
J.
Gilmer
,
S. S.
Schoenholz
,
G. E.
Dahl
,
O.
Vinyals
,
S.
Kearnes
,
P. F.
Riley
, and
O. A.
von Lilienfeld
,
J. Chem. Theory Comput.
13
,
5255
(
2017
).
44.
M.
Eickenberg
,
G.
Exarchakis
,
M.
Hirn
,
S.
Mallat
, and
L.
Thiry
,
J. Chem. Phys.
148
,
241732
(
2018
).
45.
A.
Glielmo
,
C.
Zeni
, and
A.
De Vita
,
Phys. Rev. B
97
,
184307
(
2018
).
46.
A.
Grisafi
,
D. M.
Wilkins
,
G.
Csányi
, and
M.
Ceriotti
,
Phys. Rev. Lett.
120
,
036002
(
2018
).
47.
Y.-H.
Tang
,
D.
Zhang
, and
G. E.
Karniadakis
,
J. Chem. Phys.
148
,
034101
(
2018
).
48.
W.
Pronobis
,
A.
Tkatchenko
, and
K.-R.
Müller
,
J. Chem. Theory Comput.
14
,
2991
(
2018
).
49.
P. O.
Dral
,
A.
Owens
,
S. N.
Yurchenko
, and
W.
Thiel
,
J. Chem. Phys.
146
,
244108
(
2017
).
50.
A.
Mardt
,
L.
Pasquali
,
H.
Wu
, and
F.
Noé
,
Nat. Commun.
9
,
4443
(
2018
).
51.
F.
Noé
,
S.
Olsson
,
J.
Köhler
, and
H.
Wu
,
Science
365
,
eaaw1147
(
2019
).
52.
H.
Chan
,
B.
Narayanan
,
M. J.
Cherukara
,
F. G.
Sen
,
K.
Sasikumar
,
S. K.
Gray
,
M. K. Y.
Chan
, and
S. K. R. S.
Sankaranarayanan
,
J. Phys. Chem. C
123
,
6941
(
2019
).
53.
M.
Meila
,
S.
Koelle
, and
H.
Zhang
, “
A regression approach for explaining manifold embedding coordinates
,” arXiv:1811.11891 (
2018
).
54.
G.
Montavon
,
M.
Rupp
,
V.
Gobre
,
A.
Vazquez-Mayagoitia
,
K.
Hansen
,
A.
Tkatchenko
,
K.-R.
Müller
, and
O.
Anatole von Lilienfeld
,
New J. Phys.
15
,
095003
(
2013
).
55.
F.
Brockherde
,
L.
Vogt
,
L.
Li
,
M. E.
Tuckerman
,
K.
Burke
, and
K.-R.
Müller
,
Nat. Commun.
8
,
872
(
2017
).
56.
T. D.
Huan
,
R.
Batra
,
J.
Chapman
,
S.
Krishnan
,
L.
Chen
, and
R.
Ramprasad
,
npj Comput. Mater.
3
,
37
(
2017
).
57.
T.
Bereau
,
R. A.
DiStasio
, Jr.
,
A.
Tkatchenko
, and
O. A.
Von Lilienfeld
,
J. Chem. Phys.
148
,
241706
(
2018
).
58.
N.
Lubbers
,
J. S.
Smith
, and
K.
Barros
,
J. Chem. Phys.
148
,
241715
(
2018
).
59.
K.
Kanamori
,
K.
Toyoura
,
J.
Honda
,
K.
Hattori
,
A.
Seko
,
M.
Karasuyama
,
K.
Shitara
,
M.
Shiga
,
A.
Kuwabara
, and
I.
Takeuchi
,
Phys. Rev. B
97
,
125124
(
2018
).
60.
T. S.
Hy
,
S.
Trivedi
,
H.
Pan
,
B. M.
Anderson
, and
R.
Kondor
,
J. Chem. Phys.
148
,
241745
(
2018
).
61.
J. S.
Smith
,
O.
Isayev
, and
A. E.
Roitberg
,
Chem. Sci.
8
,
3192
(
2017
).
62.
J.
Wang
,
S.
Olsson
,
C.
Wehmeyer
,
A.
Pérez
,
N. E.
Charron
,
G.
De Fabritiis
,
F.
Noé
, and
C.
Clementi
,
ACS Cent. Sci.
5
,
755
(
2019
).
63.
R.
Winter
,
F.
Montanari
,
F.
Noé
, and
D.-A.
Clevert
,
Chem. Sci.
10
,
1692
(
2019
).
64.
S.
Chmiela
,
H. E.
Sauceda
,
I.
Poltavsky
,
K.-R.
Müller
, and
A.
Tkatchenko
,
Comput. Phys. Commun.
240
,
38
(
2019
).
65.
K.
Yao
,
J. E.
Herr
,
D. W.
Toth
,
R.
Mckintyre
, and
J.
Parkhill
,
Chem. Sci.
9
,
2261
(
2018
).
66.
K. T.
Schütt
,
P.
Kessel
,
M.
Gastegger
,
K. A.
Nicoli
,
A.
Tkatchenko
, and
K.-R.
Müller
,
J. Chem. Theory Comput.
15
,
448
(
2019
).
67.
S.
Chmiela
,
H. E.
Sauceda
,
A.
Tkatchenko
, and
K.-R.
Müller
, “
Accurate molecular dynamics enabled by efficient physically constrained machine learning approaches
,” in
Machine Learning Meets Quantum Physics
, edited by
K. T.
Schütt
,
S.
Chmiela
,
O. A.
von Lilienfeld
,
A.
Tkatchenko
,
K.
Tsuda
and
K.-R.
Müller
(
Springer International Publishing
,
2020
), pp.
129
154
.
68.
H. C.
Longuet-Higgins
,
Mol. Phys.
6
,
445
(
1963
).
69.
H. E.
Sauceda
,
S.
Chmiela
,
I.
Poltavsky
,
K.-R.
Müller
, and
A.
Tkatchenko
, “
Construction of machine learned force fields with quantum chemical accuracy: Applications and chemical insights
,” in
Machine Learning Meets Quantum Physics
, edited by
K. T.
Schütt
,
S.
Chmiela
,
O. A.
von Lilienfeld
,
A.
Tkatchenko
,
K.
Tsuda
and
K.-R.
Müller
(
Springer International Publishing
,
2020
), pp.
277
307
.
70.
H. E.
Sauceda
,
V.
Vassilev-Galindo
,
S.
Chmiela
,
K.-R.
Müller
, and
A.
Tkatchenko
, “
Dynamical strengthening of covalent and non-covalent molecular interactions by nuclear quantum effects at finite temperature
,” arXiv:2006.10578 (
2020
).
71.
J. E.
Lennard-Jones
,
Proc. Phys. Soc.
43
,
461
(
1931
).
72.
P. P.
Ewald
,
Ann. Phys.
369
,
253
(
1921
).
73.
R. W.
Hockney
and
J. W.
Eastwood
,
Computer Simulations Using Particles
(
McGraw-Hill
,
1981
).
74.
L.
Greengard
and
V.
Rokhlin
,
J. Comput. Phys.
73
,
325
(
1987
).
75.
A.
Arnold
and
C.
Holm
, in
Advanced Computer Simulation Approaches for Soft Matter Sciences II
(
Springer
,
2005
), pp.
59
109
.
76.
N.
Artrith
,
T.
Morawietz
, and
J.
Behler
,
Phys. Rev. B
83
,
153101
(
2011
).
77.
A.
Grisafi
and
M.
Ceriotti
,
J. Chem. Phys.
151
,
204105
(
2019
).
78.
W.
Wang
,
O.
Donini
,
C. M.
Reyes
, and
P. A.
Kollman
,
Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct.
30
,
211
(
2001
).
79.
J. P.
Perdew
,
K.
Burke
, and
M.
Ernzerhof
,
Phys. Rev. Lett.
77
,
3865
(
1996
).
80.
A.
Tkatchenko
and
M.
Scheffler
,
Phys. Rev. Lett.
102
,
073005
(
2009
).
81.
V.
Blum
,
R.
Gehrke
,
F.
Hanke
,
P.
Havu
,
V.
Havu
,
X.
Ren
,
K.
Reuter
, and
M.
Scheffler
,
Comput. Phys. Commun.
180
,
2175
(
2009
).
82.
J. M.
Turney
,
A. C.
Simmonett
,
R. M.
Parrish
,
E. G.
Hohenstein
,
F. A.
Evangelista
,
J. T.
Fermann
,
B. J.
Mintz
,
L. A.
Burns
,
J. J.
Wilke
,
M. L.
Abrams
,
N. J.
Russ
,
M. L.
Leininger
,
C. L.
Janssen
,
E. T.
Seidl
,
W. D.
Allen
,
H. F.
Schaefer
,
R. A.
King
,
E. F.
Valeev
,
C. D.
Sherrill
, and
T. D.
Crawford
,
Wiley Interdiscip. Rev.: Comput. Mol. Sci.
2
,
556
(
2012
).
83.
R. M.
Parrish
,
L. A.
Burns
,
D. G. A.
Smith
,
A. C.
Simmonett
,
A. E.
DePrince
,
E. G.
Hohenstein
,
U.
Bozkaya
,
A. Y.
Sokolov
,
R.
Di Remigio
,
R. M.
Richard
,
J. F.
Gonthier
,
A. M.
James
,
H. R.
McAlexander
,
A.
Kumar
,
M.
Saitow
,
X.
Wang
,
B. P.
Pritchard
,
P.
Verma
,
H. F.
Schaefer
,
K.
Patkowski
,
R. A.
King
,
E. F.
Valeev
,
F. A.
Evangelista
,
J. M.
Turney
,
T. D.
Crawford
, and
C. D.
Sherrill
,
J. Chem. Theory Comput.
13
,
3185
(
2017
).
84.
D. G. A.
Smith
,
L. A.
Burns
,
D. A.
Sirianni
,
D. R.
Nascimento
,
A.
Kumar
,
A. M.
James
,
J. B.
Schriber
,
T.
Zhang
,
B.
Zhang
,
A. S.
Abbott
,
E. J.
Berquist
,
M. H.
Lechner
,
L. A.
Cunha
,
A. G.
Heide
,
J. M.
Waldrop
,
T. Y.
Takeshita
,
A.
Alenaizan
,
D.
Neuhauser
,
R. A.
King
,
A. C.
Simmonett
,
J. M.
Turney
,
H. F.
Schaefer
,
F. A.
Evangelista
,
A. E.
DePrince
,
T. D.
Crawford
,
K.
Patkowski
, and
C. D.
Sherrill
,
J. Chem. Theory Comput.
14
,
3504
(
2018
).
85.
A. H.
Larsen
,
J. J.
Mortensen
,
J.
Blomqvist
,
I. E.
Castelli
,
R.
Christensen
,
M.
Dułak
,
J.
Friis
,
M. N.
Groves
,
B.
Hammer
,
C.
Hargus
 et al,
J. Phys.: Condens. Matter
29
,
273002
(
2017
).
86.
A. K.
Rappe
,
C. J.
Casewit
,
K. S.
Colwell
,
W. A.
Goddard
, and
W. M.
Skiff
,
J. Am. Chem. Soc.
114
,
10024
(
1992
).
87.
T.
Hassinen
and
M.
Peräkylä
,
J. Comput. Chem.
22
,
1229
(
2001
).
88.
N. M.
O’Boyle
,
M.
Banck
,
C. A.
James
,
C.
Morley
,
T.
Vandermeersch
, and
G. R.
Hutchison
,
J. Cheminf.
3
,
33
(
2011
).
89.
R.
Salomon-Ferrer
,
D. A.
Case
, and
R. C.
Walker
,
Wiley Interdiscip. Rev.: Comput. Mol. Sci.
3
,
198
(
2013
).
90.
R. J.
Woods
and
R.
Chappelle
,
J. Mol. Struct.: THEOCHEM
527
,
149
(
2000
).
91.
C. C. J.
Roothaan
,
Rev. Mod. Phys.
23
,
69
(
1951
).
92.
G. A.
Petersson
,
A.
Bennett
,
T. G.
Tensfeldt
,
M. A.
Al-Laham
,
W. A.
Shirley
, and
J.
Mantzaris
,
J. Chem. Phys.
89
,
2193
(
1988
).
93.
M. J.
Frisch
,
G. W.
Trucks
,
H. B.
Schlegel
,
G. E.
Scuseria
,
M. A.
Robb
,
J. R.
Cheeseman
,
G.
Scalmani
,
V.
Barone
,
B.
Mennucci
,
G. A.
Petersson
,
H.
Nakatsuji
,
M.
Caricato
,
X.
Li
,
H. P.
Hratchian
,
A. F.
Izmaylov
,
J.
Bloino
,
G.
Zheng
,
J. L.
Sonnenberg
,
M.
Hada
,
M.
Ehara
,
K.
Toyota
,
R.
Fukuda
,
J.
Hasegawa
,
M.
Ishida
,
T.
Nakajima
,
Y.
Honda
,
O.
Kitao
,
H.
Nakai
,
T.
Vreven
,
J. A.
Montgomery
, Jr.
,
J. E.
Peralta
,
F.
Ogliaro
,
M.
Bearpark
,
J. J.
Heyd
,
E.
Brothers
,
K. N.
Kudin
,
V. N.
Staroverov
,
R.
Kobayashi
,
J.
Normand
,
K.
Raghavachari
,
A.
Rendell
,
J. C.
Burant
,
S. S.
Iyengar
,
J.
Tomasi
,
M.
Cossi
,
N.
Rega
,
J. M.
Millam
,
M.
Klene
,
J. E.
Knox
,
J. B.
Cross
,
V.
Bakken
,
C.
Adamo
,
J.
Jaramillo
,
R.
Gomperts
,
R. E.
Stratmann
,
O.
Yazyev
,
A. J.
Austin
,
R.
Cammi
,
C.
Pomelli
,
J. W.
Ochterski
,
R. L.
Martin
,
K.
Morokuma
,
V. G.
Zakrzewski
,
G. A.
Voth
,
P.
Salvador
,
J. J.
Dannenberg
,
S.
Dapprich
,
A. D.
Daniels
,
Ö.
Farkas
,
J. B.
Foresman
,
J. V.
Ortiz
,
J.
Cioslowski
, and
D. J.
Fox
, Gaussian 09 Revision E.01,
Gaussian Inc.
,
Wallingford, CT
,
2009
.
94.
G.
Bussi
and
M.
Parrinello
,
Phys. Rev. E
75
,
056707
(
2007
).
95.
A.
Choudhary
,
K. J.
Kamer
, and
R. T.
Raines
,
J. Org. Chem.
76
,
7933
(
2011
).
96.
R. W.
Newberry
and
R. T.
Raines
,
Acc. Chem. Res.
50
,
1838
(
2017
).
97.
J.
Behler
,
Int. J. Quantum Chem.
115
,
1032
(
2015
).
98.
A.
Paszke
,
S.
Gross
,
F.
Massa
,
A.
Lerer
,
J.
Bradbury
,
G.
Chanan
,
T.
Killeen
,
Z.
Lin
,
N.
Gimelshein
,
L.
Antiga
,
A.
Desmaison
,
A.
Kopf
,
E.
Yang
,
Z.
DeVito
,
M.
Raison
,
A.
Tejani
,
S.
Chilamkurthy
,
B.
Steiner
,
L.
Fang
,
J.
Bai
, and
S.
Chintala
, in
Advances in Neural Information Processing Systems
, edited by
H.
Wallach
,
H.
Larochelle
,
A.
Beygelzimer
,
F.
d Alché-Buc
,
E.
Fox
and
R.
Garnett
(
Curran Associates, Inc.
,
2019
), Vol. 32, pp.
8024
8035
.
99.
J.
Hermann
,
R. A.
DiStasio
, Jr
, and
A.
Tkatchenko
,
Chem. Rev.
117
,
4714
(
2017
).

Supplementary Material

You do not currently have access to this content.