The internal dynamics of proteins occurring on time scales from picoseconds to nanoseconds can be sensitively probed by nuclear magnetic resonance (NMR) spin relaxation experiments, as well as by molecular dynamics (MD) simulations. This complementarity offers unique opportunities, provided that the two methods are compared at a suitable level. Recently, several groups have used MD simulations to compute the spectral density of backbone and side chain molecular motions and to predict NMR relaxation rates from these. Unfortunately, in the case of methyl groups in protein side chains, inaccurate energy barriers to methyl rotation were responsible for a systematic discrepancy in the computed relaxation rates, as demonstrated for the AMBER ff99SB*-ILDN force field (and related parameter sets), impairing quantitative agreement between simulations and experiments. However, correspondence could be regained by emending the MD force field with accurate coupled cluster quantum chemical calculations. Spurred by this positive result, we tested whether this approach could be generally applicable, in spite of the fact that different MD force fields employ different water models. Improved methyl group rotation barriers for the CHARMM36 and AMBER ff15ipq protein force fields were derived, such that the NMR relaxation data obtained from the MD simulations even now display very good agreement with the experiment. Results herein showcase the performance of present-day MD force fields and manifest their refined ability to accurately describe internal protein dynamics.

1.
J. W.
Peng
,
J. Phys. Chem. Lett.
3
,
1039
(
2012
).
2.
P. J.
Sapienza
and
A. L.
Lee
,
Curr. Opin. Pharmacol.
10
,
723
(
2010
).
3.
A.
Mittermaier
and
L. E.
Kay
,
Science
312
,
224
(
2006
).
4.
A. G.
Palmer
,
Chem. Rev.
104
,
3623
(
2004
).
5.
R.
Brüschweiler
,
Curr. Opin. Struct. Biol.
13
,
175
(
2003
).
6.
D. A.
Case
,
Acc. Chem. Res.
35
,
325
(
2002
).
7.
N. R.
Skrynnikov
,
O.
Millet
, and
L. E.
Kay
,
J. Am. Chem. Soc.
124
,
6449
(
2002
).
8.
K.
Lindorff-Larsen
,
R. B.
Best
,
M. A.
DePristo
,
C. M.
Dobson
, and
M.
Vendruscolo
,
Nature
433
,
128
(
2005
).
9.
Y.
Xue
,
M. S.
Pavlova
,
Y. E.
Ryabov
,
B.
Reif
, and
N. R.
Skrynnikov
,
J. Am. Chem. Soc.
129
,
6827
(
2007
).
10.
S. A.
Showalter
,
E.
Johnson
,
M.
Rance
, and
R.
Brüschweiler
,
J. Am. Chem. Soc.
129
,
14146
(
2007
).
11.
Y.
Xue
,
J. M.
Ward
,
T.
Yuwen
,
I. S.
Podkorytov
, and
N. R.
Skrynnikov
,
J. Am. Chem. Soc.
134
,
2555
(
2012
).
12.
R. T.
Rajeshwar
,
J. C.
Smith
, and
M.
Krishnan
,
J. Am. Chem. Soc.
136
,
8590
(
2014
).
13.
N.
Salvi
,
A.
Abyzov
, and
M.
Blackledge
,
J. Phys. Chem. Lett.
7
,
2483
(
2016
).
14.
N.
Salvi
,
A.
Abyzov
, and
M.
Blackledge
,
Sci. Adv.
5
,
eaax2348
(
2019
).
15.
F.
Hoffmann
,
F. A. A.
Mulder
, and
L. V.
Schäfer
,
J. Phys. Chem. B
122
,
5038
(
2018
).
16.
F.
Hoffmann
,
M.
Xue
,
L. V.
Schäfer
, and
F. A. A.
Mulder
,
Phys. Chem. Chem. Phys.
20
,
24577
(
2018
).
17.
O. H. S.
Ollila
,
H. A.
Heikkinen
, and
H.
Iwaï
,
J. Phys. Chem. B
122
,
6559
(
2018
).
18.
J. S.
Oeemig
,
O. H. S.
Ollila
, and
H.
Iwaï
,
PeerJ
6
,
e5412
(
2018
).
19.
C.
Möckel
,
J.
Kubiak
,
O.
Schillinger
,
R.
Kühnemuth
,
D.
Della Corte
,
G. F.
Schröder
,
D.
Willbold
,
B.
Strodel
,
C. A. M.
Seidel
, and
P.
Neudecker
,
J. Phys. Chem. B
123
,
1453
(
2019
).
20.
S.
Rashid
,
B. L.
Lee
,
B.
Wajda
, and
L.
Spyracopoulos
,
J. Phys. Chem. B
123
,
3665
(
2019
).
21.
O.
Tchaicheeyan
,
N.
Mendelman
,
M.
Zerbetto
, and
E.
Meirovitch
,
J. Phys. Chem. B
123
,
2745
(
2019
).
22.
A. A.
Smith
,
M.
Ernst
,
S.
Riniker
, and
B. H.
Meier
,
Angew. Chem., Int. Ed.
58
,
9383
(
2019
).
23.
H.
Singh
,
S. K.
Vasa
,
H.
Jangra
,
P.
Rovó
,
C.
Päslack
,
C. K.
Das
,
H.
Zipse
,
L. V.
Schäfer
, and
R.
Linser
,
J. Am. Chem. Soc.
141
,
19276
(
2019
).
24.
G.
Lipari
and
A.
Szabo
,
J. Am. Chem. Soc.
104
,
4546
(
1982
).
25.
G.
Lipari
and
A.
Szabo
,
J. Am. Chem. Soc.
104
,
4559
(
1982
).
26.
O.
Millet
,
D. R.
Muhandiram
,
N. R.
Skrynnikov
, and
L. E.
Kay
,
J. Am. Chem. Soc.
124
,
6439
(
2002
).
27.
A. G.
Redfield
,
Magn. Reson. Chem.
41
,
753
(
2003
).
28.
S. F.
Cousin
,
P.
Kaderávek
,
N.
Bolik-Coulon
,
Y.
Gu
,
C.
Charlier
,
L.
Carlier
,
L.
Bruschweiler-Li
,
T.
Marquardsen
,
J.-M.
Tyburn
,
R.
Brüschweiler
, and
F.
Ferrage
,
J. Am. Chem. Soc.
140
,
13456
(
2018
).
29.
R. B.
Best
,
X.
Zhu
,
J.
Shim
,
P. E. M.
Lopes
,
J.
Mittal
,
M.
Feig
, and
A. D.
MacKerell
,
J. Chem. Theory Comput.
8
,
3257
(
2012
).
30.
J.
Huang
and
A. D.
MacKerell
,
J. Comput. Chem.
34
,
2135
(
2013
).
31.
V.
Hornak
,
R.
Abel
,
A.
Okur
,
B.
Strockbine
,
A.
Roitberg
, and
C.
Simmerling
,
Proteins
65
,
712
(
2006
).
32.
R. B.
Best
and
G.
Hummer
,
J. Phys. Chem. B
113
,
9004
(
2009
).
33.
K.
Lindorff-Larsen
,
S.
Piana
,
K.
Palmo
,
P.
Maragakis
,
J. L.
Klepeis
,
R. O.
Dror
, and
D. E.
Shaw
,
Proteins
78
,
1950
(
2010
).
34.
K. T.
Debiec
,
D. S.
Cerutti
,
L. R.
Baker
,
A. M.
Gronenborn
,
D. A.
Case
, and
L. T.
Chong
,
J. Chem. Theory Comput.
12
,
3926
(
2016
).
35.
L.-P.
Wang
,
K. A.
McKiernan
,
J.
Gomes
,
K. A.
Beauchamp
,
T.
Head-Gordon
,
J. E.
Rice
,
W. C.
Swope
,
T. J.
Martinez
, and
V. S.
Pande
,
J. Phys. Chem. B
121
,
4023
(
2017
).
36.
P.-c.
Chen
,
M.
Hologne
,
O.
Walker
, and
J.
Hennig
,
J. Chem. Theory Comput.
14
,
1009
(
2018
).
37.
T.
Bremi
,
R.
Brüschweiler
, and
R. R.
Ernst
,
J. Am. Chem. Soc.
119
,
4272
(
1997
).
38.
R. B.
Best
,
J.
Clarke
, and
M.
Karplus
,
J. Mol. Biol.
349
,
185
(
2005
).
39.
E. S.
O’Brien
,
A. J.
Wand
, and
K. A.
Sharp
,
Protein Sci.
25
,
1156
(
2016
).
40.
J. J.
Chou
,
D. A.
Case
, and
A.
Bax
,
J. Am. Chem. Soc.
125
,
8959
(
2003
).
41.
K.
Lindorff-Larsen
,
R. B.
Best
, and
M.
Vendruscolo
,
J. Biomol. NMR
32
,
273
(
2005
).
42.
D. C.
Chatfield
,
A.
Szabo
, and
B. R.
Brooks
,
J. Am. Chem. Soc.
120
,
5301
(
1998
).
43.
D. C.
Chatfield
and
S. E.
Wong
,
J. Phys. Chem. B
104
,
11342
(
2000
).
44.
R. J.
Bartlett
and
M.
Musiał
,
Rev. Mod. Phys.
79
,
291
(
2007
).
45.
C.
Hättig
,
W.
Klopper
,
A.
Köhn
, and
D. P.
Tew
,
Chem. Rev.
112
,
4
(
2012
).
46.
P.-c.
Chen
,
M.
Hologne
, and
O.
Walker
,
J. Phys. Chem. B
121
,
1812
(
2017
).
47.
L. K.
Lee
,
M.
Rance
,
W. J.
Chazin
, and
A.
Palmer
,
J. Biomol. NMR
9
,
287
(
1997
).
48.
R.
Ghose
,
D.
Fushman
, and
D.
Cowburn
,
J. Magn. Reson.
149
,
204
(
2001
).
49.
J. B.
Hall
and
D.
Fushman
,
J. Am. Chem. Soc.
128
,
7855
(
2006
).
50.
L.
Yao
,
A.
Grishaev
,
G.
Cornilescu
, and
A.
Bax
,
J. Am. Chem. Soc.
132
,
4295
(
2010
).
51.
A. G.
Palmer
,
J. Magn. Reson.
241
,
3
(
2014
).
52.
A.
Mittermaier
and
L. E.
Kay
,
J. Am. Chem. Soc.
121
,
10608
(
1999
).
53.
D. A.
Case
,
J. Biomol. NMR
15
,
95
(
1999
).
54.
Y. E.
Ryabov
,
C.
Geraghty
,
A.
Varshney
, and
D.
Fushman
,
J. Am. Chem. Soc.
128
,
15432
(
2006
).
55.
Y.
Zhao
and
D. G.
Truhlar
,
Theor. Chem. Acc.
120
,
215
(
2008
).
56.
T. H.
Dunning
, Jr.
,
J. Chem. Phys.
90
,
1007
(
1989
).
57.
R. A.
Kendall
,
T. H.
Dunning
, Jr.
, and
R. J.
Harrison
,
J. Chem. Phys.
96
,
6796
(
1992
).
58.
M. J.
Abraham
,
T.
Murtola
,
R.
Schulz
,
S.
Páll
,
J. C.
Smith
,
B.
Hess
, and
E.
Lindahl
,
SoftwareX
1–2
,
19
(
2015
).
59.
B.
Hess
,
J. Chem. Theory Comput.
4
,
116
(
2008
).
60.
S. C.
Lovell
,
J. M.
Word
,
J. S.
Richardson
, and
D. C.
Richardson
,
Proteins
40
,
389
(
2000
).
61.
S.
Vijay-Kumar
,
C. E.
Bugg
, and
W. J.
Cook
,
J. Mol. Biol.
194
,
531
(
1987
).
62.
M.
Linke
,
J.
Köfinger
, and
G.
Hummer
,
J. Phys. Chem. Lett.
9
,
2874
(
2018
).
63.
K.
Takemura
and
A.
Kitao
,
J. Phys. Chem. B
116
,
6279
(
2012
).
64.
W. L.
Jorgensen
,
J.
Chandrasekhar
,
J. D.
Madura
,
R. W.
Impey
, and
M. L.
Klein
,
J. Chem. Phys.
79
,
926
(
1983
).
65.
G.
Bussi
,
D.
Donadio
, and
M.
Parrinello
,
J. Chem. Phys.
126
,
014101
(
2007
).
66.
S.
Miyamoto
and
P. A.
Kollman
,
J. Comput. Chem.
13
,
952
(
1992
).
67.
U.
Essmann
,
L.
Perera
,
M. L.
Berkowitz
,
T.
Darden
,
H.
Lee
, and
L. G.
Pedersen
,
J. Chem. Phys.
103
,
8577
(
1995
).
68.
J. L. F.
Abascal
and
C.
Vega
,
J. Chem. Phys.
123
,
234505
(
2005
).
69.
V.
Wong
and
D. A.
Case
,
J. Phys. Chem. B
112
,
6013
(
2008
).
70.
J. S.
Anderson
and
D. M.
LeMaster
,
Biophys. Chem.
168-169
,
28
(
2012
).
71.
J. S.
Anderson
,
G.
Hernández
, and
D. M.
LeMaster
,
J. Chem. Theory Comput.
13
,
3276
(
2017
).
72.
A. L.
Lee
,
P. F.
Flynn
, and
A. J.
Wand
,
J. Am. Chem. Soc.
121
,
2891
(
1999
).
73.
S. F.
Lienin
,
T.
Bremi
,
B.
Brutscher
,
R.
Brüschweiler
, and
R. R.
Ernst
,
J. Am. Chem. Soc.
120
,
9870
(
1998
).
74.
N.
Tjandra
,
S. E.
Feller
,
R. W.
Pastor
, and
A.
Bax
,
J. Am. Chem. Soc.
117
,
12562
(
1995
).
75.
D.
Sheppard
,
D.-W.
Li
,
R.
Brüschweiler
, and
V.
Tugarinov
,
J. Am. Chem. Soc.
131
,
15853
(
2009
).
76.
F.
Massi
,
M. J.
Grey
, and
A. G.
Palmer
,
Protein Sci.
14
,
735
(
2005
).
77.
X.
Liao
,
D.
Long
,
D.-W.
Li
,
R.
Brüschweiler
, and
V.
Tugarinov
,
J. Phys. Chem. B
116
,
606
(
2012
).
78.
D.
Long
,
D.-W.
Li
,
K. F. A.
Walter
,
C.
Griesinger
, and
R.
Brüschweiler
,
Biophys. J.
101
,
910
(
2011
).
79.
G. R.
Bowman
,
J. Comput. Chem.
37
,
558
(
2016
).
80.
V.
Kasinath
,
K. A.
Sharp
, and
A. J.
Wand
,
J. Am. Chem. Soc.
135
,
15092
(
2013
).
81.
M.
Akke
,
R.
Brüschweiler
, and
A. G.
Palmer
,
J. Am. Chem. Soc.
115
,
9832
(
1993
).
82.
D.
Yang
and
L. E.
Kay
,
J. Mol. Biol.
263
,
369
(
1996
).
83.
Z.
Li
,
S.
Raychaudhuri
, and
A. J.
Wand
,
Protein Sci.
5
,
2647
(
1996
).
84.
D. M.
LeMaster
,
J. Am. Chem. Soc.
121
,
1726
(
1999
).
85.
K. K.
Frederick
,
K. A.
Sharp
,
N.
Warischalk
, and
A. J.
Wand
,
J. Phys. Chem. B
112
,
12095
(
2008
).
86.
K. A.
Sharp
,
E.
O’Brien
,
V.
Kasinath
, and
A. J.
Wand
,
Proteins
83
,
922
(
2015
).
87.
J. A.
Caro
,
K. W.
Harpole
,
V.
Kasinath
,
J.
Lim
,
J.
Granja
,
K. G.
Valentine
,
K. A.
Sharp
, and
A. J.
Wand
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
114
,
6563
(
2017
).
88.
M. L.
Verteramo
,
O.
Stenström
,
M. M.
Ignjatovic
,
O.
Caldararu
,
M. A.
Olsson
,
F.
Manzoni
,
H.
Leffler
,
E.
Oksanen
,
D. T.
Logan
,
U. J.
Nilsson
,
U.
Ryde
, and
M.
Akke
,
J. Am. Chem. Soc.
141
,
2012
(
2019
).

Supplementary Material

You do not currently have access to this content.