Peptides build from D-amino acids resist enzymatic degradation. The resulting extended time of biological activity makes them prime candidates for the development of pharmaceuticals. Of special interest are D-retro-inverso (DRI) peptides where a reversed sequence of D-amino acids leads to molecules with almost the same structure, stability, and bioactivity as the parent L-peptides but increased resistance to proteolytic degradation. Here, we study the effect of DRI-Aβ40 and DRI-Aβ42 peptides on fibril formation. Using molecular dynamics simulations, we compare the stability of typical amyloid fibril models with such where the L-peptides are replaced by DRI-Aβ40 and DRI-Aβ42 peptides. We then explore the likelihood for cross fibrilization of Aβ L- and DRI-peptides by investigating how the presence of DRI peptides alters the elongation and stability of L-Aβ-fibrils. Our data suggest that full-length DRI-peptides may enhance the fibril formation and decrease the ratio of soluble toxic Aβ oligomers, pointing out potential for D-amino-acid-based drug design targeting Alzheimer’s disease.

1.
M. H.
Cardoso
,
E. S.
Cândido
,
K. G. N.
Oshiro
,
S. B.
Rezende
, and
O. L.
Franco
, in
Peptide Applications in Biomedicine, Biotechnology and Bioengineering
, edited by
S.
Koutsopoulos
(
Woodhead Publishing
,
2018
), p.
131
.
2.
G.
Guichard
,
N.
Benkirane
,
G.
Zeder-Lutz
,
M. H.
van Regenmortel
,
J. P.
Briand
, and
S.
Muller
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
91
,
9765
(
1994
).
3.
M. P.
Baar
,
R. M. C.
Brandt
,
D. A.
Putavet
,
J. D. D.
Klein
,
K. W. J.
Derks
,
B. R. M.
Bourgeois
,
S.
Stryeck
,
Y.
Rijksen
,
H.
van Willigenburg
,
D. A.
Feijtel
,
I.
van der Pluijm
,
J.
Essers
,
W. A.
van Cappellen
,
I. W. F.
van IJcken
,
A. B.
Houtsmuller
,
J.
Pothof
,
R. W. F.
de Bruin
,
T.
Madl
,
J. H. J.
Hoeijmakers
,
J.
Campisi
, and
P. L. J.
de Keizer
,
Cell
169
,
132
(
2017
).
4.
J.
Kumar
and
V.
Sim
,
Prion
8
,
119
(
2014
).
5.
K.
Wiesehan
,
K.
Buder
,
R. P.
Linke
,
S.
Patt
,
M.
Stoldt
,
E.
Unger
,
B.
Schmitt
,
E.
Bucci
, and
D.
Willbold
,
Chembiochem
4
,
748
(
2003
).
6.
T.
van Groen
,
K.
Wiesehan
,
S. A.
Funke
,
I.
Kadish
,
L.
Nagel-Steger
, and
D.
Willbold
,
ChemMedChem
3
,
1848
(
2008
).
7.
K.
Wiesehan
,
J.
Stohr
,
L.
Nagel-Steger
,
T.
van Groen
,
D.
Riesner
, and
D.
Willbold
,
Protein Eng., Des. Sel.
21
,
241
(
2008
).
8.
C.
Soto
,
M. S.
Kindy
,
M.
Baumann
, and
B.
Frangione
,
Biochem. Biophys. Res. Commun.
226
,
672
(
1996
).
9.
S.
Dutta
,
A. R.
Foley
,
C. J. A.
Warner
,
X.
Zhang
,
M.
Rolandi
,
B.
Abrams
, and
J. A.
Raskatov
,
Angew. Chem., Int. Ed.
56
,
11506
(
2017
).
10.
R. J.
Chalifour
,
R. W.
McLaughlin
,
L.
Lavoie
,
C.
Morissette
,
N.
Tremblay
,
M.
Boule
,
P.
Sarazin
,
D.
Stea
,
D.
Lacombe
,
P.
Tremblay
, and
F.
Gervais
,
J. Biol. Chem.
278
,
34874
(
2003
).
11.
G.
Hopping
,
J.
Kellock
,
R. P.
Barnwal
,
P.
Law
,
J.
Bryers
,
G.
Varani
,
B.
Caughey
, and
V.
Daggett
,
Elife
3
,
e01681
(
2014
).
12.
J.
Kellock
,
G.
Hopping
,
B.
Caughey
, and
V.
Daggett
,
J. Mol. Biol.
428
,
2317
(
2016
).
13.
S.
Jagota
and
J.
Rajadas
,
Med. Chem. Res.
22
,
3991
(
2013
).
14.
M.
Taylor
,
S.
Moore
,
J.
Mayes
,
E.
Parkin
,
M.
Beeg
,
M.
Canovi
,
M.
Gobbi
,
D. M.
Mann
, and
D.
Allsop
,
Biochemistry
49
,
3261
(
2010
).
15.
V.
Parthsarathy
,
P. L.
McClean
,
C.
Holscher
,
M.
Taylor
,
C.
Tinker
,
G.
Jones
,
O.
Kolosov
,
E.
Salvati
,
M.
Gregori
,
M.
Masserini
, and
D.
Allsop
,
PLoS One
8
,
e54769
(
2013
).
16.
M.
Sherer
,
N. J.
Fullwood
,
M.
Taylor
, and
D.
Allsop
,
J. Phys.: Conf. Ser.
644
,
012040
(
2015
).
17.
M.
Gregori
,
M.
Taylor
,
E.
Salvati
,
F.
Re
,
S.
Mancini
,
C.
Balducci
,
G.
Forloni
,
V.
Zambelli
,
S.
Sesana
,
M.
Michael
,
C.
Michail
,
C.
Tinker-Mill
,
O.
Kolosov
,
M.
Sherer
,
S.
Harris
,
N. J.
Fullwood
,
M.
Masserini
, and
D.
Allsop
,
Nanomedicine
13
,
723
(
2017
).
18.
A. K.
Paravastu
,
R. D.
Leapman
,
W. M.
Yau
, and
R.
Tycko
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
105
,
18349
(
2008
).
19.
M. A.
Walti
,
F.
Ravotti
,
H.
Arai
,
C. G.
Glabe
,
J. S.
Wall
,
A.
Bockmann
,
P.
Guntert
,
B. H.
Meier
, and
R.
Riek
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
113
,
E4976
(
2016
).
20.
W.
Xi
,
W.
Wang
,
G.
Abbott
, and
U. H.
Hansmann
,
J. Phys. Chem. B
120
,
4548
(
2016
).
21.
D. A.
Case
,
V.
Babin
,
J. T.
Berryman
,
R. M.
Betz
,
Q.
Cai
,
D. S.
Cerutti
,
T. E.
Cheatham
 III
,
T. A.
Darden
,
R. E.
Duke
,
H.
Gohlke
,
A. W.
Goetz
,
S.
Gusarov
,
N.
Homeyer
,
P.
Janowski
,
J.
Kaus
,
I.
Kolossváry
,
A.
Kovalenko
,
T. S.
Lee
,
S.
LeGrand
,
T.
Luchko
,
R.
Luo
,
B.
Madej
,
K. M.
Merz
,
F.
Paesani
,
D. R.
Roe
,
A.
Roitberg
,
C.
Sagui
,
R.
Salomon-Ferrer
,
G.
Seabra
,
C. L.
Simmerling
,
W.
Smith
,
J.
Swails
,
R. C.
Walker
,
J.
Wang
,
R. M.
Wolf
,
X.
Wu
, and
P. A.
Kollman
,
AMBER 14
(
University of California
,
San Francisco
,
2014
), see http://ambermd.org/index.php.
22.
M. J.
Abraham
,
T.
Murtola
,
R.
Schulz
,
S.
Páll
,
J. C.
Smith
,
B.
Hess
, and
E.
Lindahl
,
SoftwareX
1-2
,
19
(
2015
).
23.
J.
Huang
,
S.
Rauscher
,
G.
Nawrocki
,
T.
Ran
,
M.
Feig
,
B. L.
de Groot
,
H.
Grubmuller
, and
A. D.
MacKerell
, Jr.
,
Nat. Methods
14
,
71
(
2017
).
24.
W. L.
Jorgensen
,
J.
Chandrasekhar
,
J. D.
Madura
,
R. W.
Impey
, and
M. L.
Klein
,
J. Chem. Phys.
79
,
926
(
1983
).
25.
T.
Darden
,
D.
York
, and
L.
Pedersen
,
J. Chem. Phys.
98
,
10089
(
1993
).
26.
B.
Hess
,
H.
Bekker
,
H. J. C.
Berendsen
, and
J.
Fraaije
,
J. Comput. Chem.
18
,
1463
(
1997
).
27.
S.
Miyamoto
and
P. A.
Kollman
,
J. Comput. Chem.
13
,
952
(
1992
).
28.
G.
Bussi
,
D.
Donadio
, and
M.
Parrinello
,
J. Chem. Phys.
126
,
014101
(
2007
).
29.
H. J. C.
Berendsen
,
J. P. M.
Postma
,
W. F.
van Gunsteren
, and
J.
Hermans
, in
Intermolecular Forces
, edited by
B.
Pullman
(
Springer
,
The Netherlands
,
1981
), p.
331
.
30.
W.
Humphrey
,
A.
Dalke
, and
K.
Schulten
,
J. Mol. Graphics
14
,
33
(
1996
).

Supplementary Material

You do not currently have access to this content.