Molecular dynamics simulations of intrinsically disordered proteins (IDPs) can provide high resolution structural ensembles if the force field is accurate enough and if the simulation sufficiently samples the conformational space of the IDP with the correct weighting of sub-populations. Here, we investigate the combined force field–sampling problem by testing a standard force field as well as newer fixed charge force fields, the latter specifically motivated for better description of unfolded states and IDPs, and comparing them with a standard temperature replica exchange (TREx) protocol and a non-equilibrium Temperature Cool Walking (TCW) sampling algorithm. The force field and sampling combinations are used to characterize the structural ensembles of the amyloid-beta peptides Aβ42 and Aβ43, which both should be random coils as shown recently by experimental nuclear magnetic resonance (NMR) and 2D Förster resonance energy transfer (FRET) experiments. The results illustrate the key importance of the sampling algorithm: while the standard force field using TREx is in poor agreement with the NMR J-coupling and nuclear Overhauser effect and 2D FRET data, when using the TCW method, the standard and optimized protein-water force field combinations are in very good agreement with the same experimental data since the TCW sampling method produces qualitatively different ensembles than TREx. We also discuss the relative merit of the 2D FRET data when validating structural ensembles using the different force fields and sampling protocols investigated in this work for small IDPs such as the Aβ42 and Aβ43 peptides.
REFERENCES
1.
A. K.
Dunker
, I.
Silman
, V. N.
Uversky
, and J. L.
Sussman
, Curr. Opin. Struct. Biol.
18
(6
), 756
–764
(2008
).2.
H. J.
Dyson
and P. E.
Wright
, Nat. Rev. Mol. Cell Biol.
6
(3
), 197
–208
(2005
).3.
M.
Goedert
and M. G.
Spillantini
, Science
314
(5800
), 777
–781
(2006
).4.
A. E.
Conicella
and N. L.
Fawzi
, Biochemistry
53
(19
), 3095
–3105
(2014
).5.
J.
Roche
, Y.
Shen
, J. H.
Lee
, J.
Ying
, and A.
Bax
, Biochemistry
55
(5
), 762
–775
(2016
).6.
F.
Meng
, M. M. J.
Bellaiche
, J.-Y.
Kim
, G. H.
Zerze
, R. B.
Best
, and H. S.
Chung
, Biophys. J.
114
(4
), 870
–884
(2018
).7.
J. A.
Marsh
and J. D.
Forman-Kay
, Proteins: Struct., Funct., Bioinf.
80
(2
), 556
–572
(2012
).8.
M.
Krzeminski
, J. A.
Marsh
, C.
Neale
, W.-Y.
Choy
, and J. D.
Forman-Kay
, Bioinformatics
29
(3
), 398
–399
(2013
).9.
A.
Bhowmick
, D. H.
Brookes
, S. R.
Yost
, H. J.
Dyson
, J. D.
Forman-Kay
, D.
Gunter
, M.
Head-Gordon
, G. L.
Hura
, V. S.
Pande
, D. E.
Wemmer
, P. E.
Wright
, and T.
Head-Gordon
, J. Am. Chem. Soc.
138
(31
), 9730
–9742
(2016
).10.
K. A.
Ball
, D. E.
Wemmer
, and T.
Head-Gordon
, J. Phys. Chem. B
118
, 6405
–6416
(2014
).11.
P. S.
Nerenberg
and T.
Head-Gordon
, Curr. Opin. Struct. Biol.
49
, 129
–138
(2018
).12.
V.
Hornak
, R.
Abel
, A.
Okur
, B.
Strockbine
, A.
Roitberg
, and C.
Simmerling
, Proteins: Struct., Funct., Bioinf.
65
(3
), 712
–725
(2006
).13.
M.
Christen
, P. H.
Hünenberger
, D.
Bakowies
, R.
Baron
, R.
Bürgi
, D. P.
Geerke
, T. N.
Heinz
, M. A.
Kastenholz
, V.
Kräutler
, C.
Oostenbrink
, C.
Peter
, D.
Trzesniak
, and W. F.
van Gunsteren
, J. Comput. Chem.
26
(16
), 1719
–1751
(2005
).14.
W. L.
Jorgensen
, D. S.
Maxwell
, and J.
Tirado-Rives
, J. Am. Chem. Soc.
118
(45
), 11225
–11236
(1996
).15.
G. A.
Kaminski
, R. A.
Friesner
, J.
Tirado-Rives
, and W. L.
Jorgensen
, J. Phys. Chem. B
105
(28
), 6474
–6487
(2001
).16.
A. D.
MacKerell
, D.
Bashford
, M.
Bellott
, R. L.
Dunbrack
, J. D.
Evanseck
, M. J.
Field
, S.
Fischer
, J.
Gao
, H.
Guo
, S.
Ha
, D.
Joseph-McCarthy
, L.
Kuchnir
, K.
Kuczera
, F. T. K.
Lau
, C.
Mattos
, S.
Michnick
, T.
Ngo
, D. T.
Nguyen
, B.
Prodhom
, W. E.
Reiher
, B.
Roux
, M.
Schlenkrich
, J. C.
Smith
, R.
Stote
, J.
Straub
, M.
Watanabe
, J.
Wiórkiewicz-Kuczera
, D.
Yin
, and M.
Karplus
, J. Phys. Chem. B
102
(18
), 3586
–3616
(1998
).17.
W. L.
Jorgensen
, J.
Chandrasekhar
, J. D.
Madura
, R. W.
Impey
, and M. L.
Klein
, J. Chem. Phys.
79
(2
), 926
–935
(1983
).18.
W. L.
Jorgensen
and J. D.
Madura
, Mol. Phys.
56
(6
), 1381
–1392
(1985
).19.
H. W.
Horn
, W. C.
Swope
, J. W.
Pitera
, J. D.
Madura
, T. J.
Dick
, G. L.
Hura
, and T.
Head-Gordon
, J. Chem. Phys.
120
(20
), 9665
–9678
(2004
).20.
W.
Wang
, W.
Ye
, C.
Jiang
, R.
Luo
, and H.-F.
Chen
, Chem. Biol. Drug Des.
84
(3
), 253
–269
(2014
).21.
J.
Huang
, S.
Rauscher
, G.
Nawrocki
, T.
Ran
, M.
Feig
, B. L.
de Groot
, H.
Grubmüller
, and A. D.
MacKerell
, Jr., Nat. Methods
14
, 71
(2016
).22.
S.
Piana
, A. G.
Donchev
, P.
Robustelli
, and D. E.
Shaw
, J. Phys. Chem. B
119
(16
), 5113
–5123
(2015
).23.
R. B.
Best
and J.
Mittal
, J. Phys. Chem. B
114
(46
), 14916
–14923
(2010
).24.
P. H.
Nguyen
, M. S.
Li
, and P.
Derreumaux
, Phys. Chem. Chem. Phys.
13
(20
), 9778
–9788
(2011
).25.
C. M.
Siwy
, C.
Lockhart
, and D. K.
Klimov
, PLoS Comput. Biol.
13
(1
), e1005314
(2017
).26.
S.
Rauscher
, V.
Gapsys
, M. J.
Gajda
, M.
Zweckstetter
, B. L.
de Groot
, and H.
Grubmüller
, J. Chem. Theory Comput.
11
(11
), 5513
–5524
(2015
).27.
R. B.
Best
and J.
Mittal
, Proteins: Struct., Funct., Bioinf.
79
(4
), 1318
–1328
(2011
).28.
W. R. P.
Scott
, P. H.
Hünenberger
, I. G.
Tironi
, A. E.
Mark
, S. R.
Billeter
, J.
Fennen
, A. E.
Torda
, T.
Huber
, P.
Krüger
, and W. F.
van Gunsteren
, J. Phys. Chem. A
103
(19
), 3596
–3607
(1999
).29.
N. L.
Fawzi
, A. H.
Phillips
, J. Z.
Ruscio
, M.
Doucleff
, D. E.
Wemmer
, and T.
Head-Gordon
, J. Am. Chem. Soc.
130
(19
), 6145
–6158
(2008
).30.
W. L.
Song
, Y. Y.
Wang
, J. P.
Colletier
, H. Y.
Yang
, and Y. C.
Xu
, Sci. Rep.
5
, 11024
(2015
).31.
Z.
Amini
, M. H.
Fatemi
, and A.
Rauk
, Can. J. Chem.
94
(10
), 833
–841
(2016
).32.
M. H.
Viet
, P. H.
Nguyen
, P.
Derreumaux
, and M. S.
Li
, ACS Chem. Neurosci.
5
(8
), 646
–657
(2014
).33.
P.
Robustelli
, S.
Piana
, and D. E.
Shaw
, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
115
(21
), E4758
–E4766
(2018
).34.
P. S.
Nerenberg
and T.
Head-Gordon
, J. Chem. Theory Comput.
7
(4
), 1220
–1230
(2011
).35.
P. S.
Nerenberg
, B.
Jo
, C.
So
, A.
Tripathy
, and T.
Head-Gordon
, J. Phys. Chem. B
116
(15
), 4524
–4534
(2012
).36.
J.
Henriques
, C.
Cragnell
, and M.
Skepö
, J. Chem. Theory Comput.
11
(7
), 3420
–3431
(2015
).37.
J.
Henriques
and M.
Skepö
, J. Chem. Theory Comput.
12
(7
), 3407
–3415
(2016
).38.
R. B.
Best
, W.
Zheng
, and J.
Mittal
, J. Chem. Theory Comput.
10
(11
), 5113
–5124
(2014
).39.
C.
Abrams
and G.
Bussi
, Entropy
16
(1
), 163
(2014
).40.
R. C.
Bernardi
, M. C. R.
Melo
, and K.
Schulten
, Biochim. Biophys. Acta
1850
(5
), 872
–877
(2015
).41.
Y.
Sugita
and Y.
Okamoto
, Chem. Phys. Lett.
314
(1-2
), 141
–151
(1999
).42.
U.
Hansmann
, Chem. Phys. Lett.
281
, 140
–150
(1997
).43.
D. M.
Zuckerman
and E.
Lyman
, J. Chem. Theory Comput.
2
, 1200
–1202
(2006
).44.
D. J.
Rosenman
, C.
Wang
, and A. E.
García
, J. Phys. Chem. B
120
(2
), 259
–277
(2016
).45.
H.
Nymeyer
, J. Chem. Theory Comput.
4
(4
), 626
–636
(2008
).46.
S.
Brown
and T.
Head-Gordon
, J. Comput. Chem.
24
(1
), 68
–76
(2003
).47.
A.
Hicks
and H.-X.
Zhou
, J. Chem. Phys.
149
(7
), 072313
(2018
).48.
T. N.
Do
, W.-Y.
Choy
, and M.
Karttunen
, J. Chem. Theory Comput.
12
(1
), 395
–404
(2016
).49.
Y. S.
Lin
, G. R.
Bowman
, K. A.
Beauchamp
, and V. S.
Pande
, Biophys. J.
102
(2
), 315
–324
(2012
).50.
J.
Lincoff
, S.
Sasmal
, and T.
Head-Gordon
, J. Chem. Phys.
145
(17
), 174107
(2016
).51.
S.
Sasmal
, J.
Lincoff
, and T.
Head-Gordon
, Biophys. J.
113
(5
), 1002
–1011
(2017
).52.
D.
Granata
, F.
Baftizadeh
, J.
Habchi
, C.
Galvagnion
, A.
De Simone
, C.
Camilloni
, A.
Laio
, and M.
Vendruscolo
, Sci. Rep.
5
, 15449
(2015
).53.
J. A.
Riback
, M. A.
Bowman
, A.
Zmyslowski
, C. R.
Knoverek
, J.
Jumper
, E. B.
Kaye
, K. F.
Freed
, P. L.
Clark
, and T. R.
Sosnick
, Science
361
(6405
), eaar7949
(2018
).54.
G.
Fuertes
, N.
Banterle
, K. M.
Ruff
, A.
Chowdhury
, R. V.
Pappu
, D. I.
Svergun
, and E. A.
Lemke
, Science
361
(6405
), eaau8230
(2018
).55.
R. B.
Best
, W.
Zheng
, A.
Borgia
, K.
Buholzer
, M. B.
Borgia
, H.
Hofmann
, A.
Soranno
, D.
Nettels
, K.
Gast
, A.
Grishaev
, and B.
Schuler
, Science
361
(6405
), eaar7101
(2018
).56.
J. A.
Riback
, M. A.
Bowman
, A. M.
Zmyslowski
, C. R.
Knoverek
, J. M.
Jumper
, J. R.
Hinshaw
, E. B.
Kaye
, K. F.
Freed
, P. L.
Clark
, and T. R.
Sosnick
, Science
358
(6360
), 238
(2017
).57.
G.
Fuertes
, N.
Banterle
, K. M.
Ruff
, A.
Chowdhury
, D.
Mercadante
, C.
Koehler
, M.
Kachala
, G.
Estrada Girona
, S.
Milles
, A.
Mishra
, P. R.
Onck
, F.
Gräter
, S.
Esteban-Martín
, R. V.
Pappu
, D. I.
Svergun
, and E. A.
Lemke
, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
114
(31
), E6342
(2017
).58.
D. A.
Case
, T. E.
Cheatham
, T.
Darden
, H.
Gohlke
, R.
Luo
, K. M.
Merz
, A.
Onufriev
, C.
Simmerling
, B.
Wang
, and R. J.
Woods
, J. Comput. Chem.
26
(16
), 1668
–1688
(2005
).59.
N.
Rathore
, M.
Chopra
, and J. J.
de Pablo
, J. Chem. Phys.
122
(2
), 024111
(2004
).60.
K.
Lindorff-Larsen
, S.
Piana
, K.
Palmo
, P.
Maragakis
, J. L.
Klepeis
, R. O.
Dror
, and D. E.
Shaw
, Proteins: Struct., Funct., Bioinf.
78
(8
), 1950
–1958
(2010
).61.
N. G.
Sgourakis
, Y. L.
Yan
, S. A.
McCallum
, C. Y.
Wang
, and A. E.
Garcia
, J. Mol. Biol.
368
(5
), 1448
–1457
(2007
).62.
D. J.
Rosenman
, C. R.
Connors
, W.
Chen
, C. Y.
Wang
, and A. E.
Garcia
, J. Mol. Biol.
425
(18
), 3338
–3359
(2013
).63.
D. A.
Case
, R. M.
Betz
, D. S.
Cerutti
, T. E.
Cheatham
III, T. A.
Darden
, R. E.
Duke
, T. J.
Giese
, H.
Gohlke
, A. W.
Goetz
, N.
Homeyer
, S.
Izadi
, P.
Janowski
, J.
Kaus
, A.
Kovalenko
, T. S.
Lee
, S.
LeGrand
, P.
Li
, C.
Lin
, T.
Luchko
, R.
Luo
, B.
Madej
, D.
Mermelstein
, K. M.
Merz
, G.
Monard
, H.
Nguyen
, H. T.
Nguyen
, I.
Omelyan
, A.
Onufriev
, D. R.
Roe
, A.
Roitberg
, C.
Sagui
, C. L.
Simmerling
, W. M.
Botello-Smith
, J.
Swails
, R. C.
Walker
, J.
Wang
, R. M.
Wolf
, X.
Wu
, L.
Xiao
, and P. A.
Kollman
, AMBER 2016, University of California
, San Francisco
, 2016
.64.
P.
Eastman
, M. S.
Friedrichs
, J. D.
Chodera
, R. J.
Radmer
, C. M.
Bruns
, J. P.
Ku
, K. A.
Beauchamp
, T. J.
Lane
, L.-P.
Wang
, and D.
Shukla
, J. Chem. Theory Comput.
9
(1
), 461
(2013
).65.
D. R.
Roe
and T. E.
Cheatham
, J. Chem. Theory Comput.
9
(7
), 3084
–3095
(2013
).66.
W.
Kabsch
and C.
Sander
, Biopolymers
22
(12
), 2577
–2637
(1983
).67.
K. A.
Ball
, A. H.
Phillips
, P. S.
Nerenberg
, N. L.
Fawzi
, D. E.
Wemmer
, and T.
Head-Gordon
, Biochemistry
50
(35
), 7612
–7628
(2011
).68.
K. A.
Ball
, A. H.
Phillips
, D. E.
Wemmer
, and T.
Head-Gordon
, Biophys. J.
104
(12
), 2714
–2724
(2013
).69.
B.
Han
, Y.
Liu
, S. W.
Ginzinger
, and D. S.
Wishart
, J. Biomol. NMR
50
, 43
–57
(2011
).70.
G. W.
Vuister
and A.
Bax
, J. Am. Chem. Soc.
115
, 7772
–7777
(1993
).71.
B.
Vögeli
, J.
Ying
, A.
Grishaev
, and A.
Bax
, J. Am. Chem. Soc.
129
(30
), 9377
–9385
(2007
).72.
D. H.
Brookes
and T.
Head-Gordon
, J. Am. Chem. Soc.
138
(13
), 4530
–4538
(2016
).73.
D.
Paschek
, R.
Day
, and A. E.
García
, Phys. Chem. Chem. Phys.
13
(44
), 19840
–19847
(2011
).74.
W.
Zheng
, A.
Borgia
, M. B.
Borgia
, B.
Schuler
, and R. B.
Best
, J. Chem. Theory Comput.
11
, 5543
(2015
).75.
E. R.
McCarney
, J. H.
Werner
, S. L.
Bernstein
, I.
Ruczinski
, D. E.
Makarov
, P. M.
Goodwin
, and K. W.
Plaxco
, J. Mol. Biol.
352
(3
), 672
–682
(2005
).76.
L. J.
Smith
, K. M.
Fiebig
, H.
Schwalbe
, and C. M.
Dobson
, Folding Des.
1
(5
), R95
–R106
(1996
).77.
M.
Aznauryan
, L.
Delgado
, A.
Soranno
, D.
Nettels
, J.-r.
Huang
, A. M.
Labhardt
, S.
Grzesiek
, and B.
Schuler
, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
113
(37
), E5389
–E5398
(2016
).78.
H.
Hofmann
, A.
Soranno
, A.
Borgia
, K.
Gast
, D.
Nettels
, and B.
Schuler
, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
109
(40
), 16155
–16160
(2012
).79.
N. C.
Fitzkee
and G. D.
Rose
, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
101
(34
), 12497
–12502
(2004
).80.
Y.-H.
Lin
and H. S.
Chan
, Biophys. J.
112
(10
), 2043
–2046
(2017
).81.
T.
Firman
and K.
Ghosh
, J. Chem. Phys.
148
(12
), 123305
(2017
).82.
K.
Lindorff-Larsen
, P.
Maragakis
, S.
Piana
, M. P.
Eastwood
, R. O.
Dror
, and D. E.
Shaw
, PLoS One
7
(2
), e32131
(2012
).83.
V. S.
Pande
, I.
Baker
, J.
Chapman
, S. P.
Elmer
, S.
Khaliq
, S. M.
Larson
, Y. M.
Rhee
, M. R.
Shirts
, C. D.
Snow
, E. J.
Sorin
, and B.
Zagrovic
, Biopolymers
68
(1
), 91
–109
(2003
).84.
S.
Piana
, J. L.
Klepeis
, and D. E.
Shaw
, Curr. Opin. Struct. Biol.
24
, 98
–105
(2014
).85.
I.
Echeverria
, D. E.
Makarov
, and G. A.
Papoian
, J. Am. Chem. Soc.
136
(24
), 8708
–8713
(2014
).86.
A.
Soranno
, B.
Buchli
, D.
Nettels
, R. R.
Cheng
, S.
Müller-Späth
, S. H.
Pfeil
, A.
Hoffmann
, E. A.
Lipman
, D. E.
Makarov
, and B.
Schuler
, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
109
(44
), 17800
–17806
(2012
).87.
W. A.
Eaton
and P. G.
Wolynes
, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
114
(46
), E9759
–E9760
(2017
).88.
B. E.
Husic
and V. S.
Pande
, J. Am. Chem. Soc.
140
(7
), 2386
–2396
(2018
).© 2019 Author(s).
2019
Author(s)
You do not currently have access to this content.
