Causative to the neurodegenerative Huntington’s disease (HD), a mutational huntingtin (HTT) protein consists of an unusual expansion on the poly-glutamine (polyQ) region in the first exon (exon-1) domain. Despite its significance on HD progression, the structural role of the exon-1 with the polyQ region is still elusive. As HTT is an intrinsically disordered protein (IDP), a large ensemble of various conformations (instead of a mostly single native conformation) is required to characterize its structural properties and to infer biological functions, which is challenging even for the most state-of-the-art experimental techniques. For this reason, molecular dynamics (MD) simulations with enhanced sampling techniques are ideal to compliment experiment on collecting such a large ensemble of thermodynamically accessible structures. Here, we performed large-scale temperature replica-exchange MD (T-REMD) simulations on the exon-1 with an illustration on the necessity of using T-REMD instead of unbiased regular MD. By comparing T-REMD data and unbiased MD data, we discovered that (1) the dynamics of polyQ regions are extremely sluggish and glassy at the room temperature and the relaxation of the system cannot be achieved within a reasonable amount of time without utilizing an enhanced sampling method and (2) an ensemble of protein structures containing the surprising cis-peptide bonds in the proline-rich domain can be obtained at much elevated temperatures. Our results may provide valuable insights for future studies on the HTT as well as other IDPs using the T-REMD method.

1.
M. E.
MacDonald
,
C. M.
Ambrose
,
M. P.
Duyao
,
R. H.
Myers
,
C.
Lin
,
L.
Srinidhi
,
G.
Barnes
,
S. A.
Taylor
,
M.
James
,
N.
Groot
,
H.
MacFarlane
,
B.
Jenkins
,
M. A.
Anderson
,
N. S.
Wexler
,
J. F.
Gusella
,
G. P.
Bates
,
S.
Baxendale
,
H.
Hummerich
,
S.
Kirby
,
M.
North
,
S.
Youngman
,
R.
Mott
,
G.
Zehetner
,
Z.
Sedlacek
,
A.
Poustka
,
A.-M.
Frischauf
,
H.
Lehrach
,
A. J.
Buckler
,
D.
Church
,
L.
Doucette-Stamm
,
M. C.
O’Donovan
,
L.
Riba-Ramirez
,
M.
Shah
,
V. P.
Stanton
,
S. A.
Strobel
,
K. M.
Draths
,
J. L.
Wales
,
P.
Dervan
,
D. E.
Housman
,
M.
Altherr
,
R.
Shiang
,
L.
Thompson
,
T.
Fielder
,
J. J.
Wasmuth
,
D.
Tagle
,
J.
Valdes
,
L.
Elmer
,
M.
Allard
,
L.
Castilla
,
M.
Swaroop
,
K.
Blanchard
,
F. S.
Collins
,
R.
Snell
,
T.
Holloway
,
K.
Gillespie
,
N.
Datson
,
D.
Shaw
, and
P. S.
Harper
,
Cell
72
,
971
(
1993
).
2.
F.
Saudou
and
S.
Humbert
,
Neuron
89
,
910
(
2016
).
3.
N. S.
Wexler
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
101
,
3498
(
2004
).
4.
A. R.
La Spada
,
D. B.
Roling
,
A. E.
Harding
,
C. L.
Warner
,
R.
Spiegel
,
I.
Hausmanowa-Petrusewicz
,
W.-C.
Yee
, and
K. H.
Fischbeck
,
Nat. Genet.
2
,
301
(
1992
).
5.
D. R.
Langbehn
,
R. R.
Brinkman
,
D.
Falush
,
J. S.
Paulsen
,
M. R.
Hayden
, and
On Behalf of an International Huntington’s Disease Collaborative
,
Clin. Genet.
65
,
267
(
2004
).
6.
J. B.
Warner
,
K. M.
Ruff
,
P. S.
Tan
,
E. A.
Lemke
,
R. V.
Pappu
, and
H. A.
Lashuel
,
J. Am. Chem. Soc.
139
,
14456
(
2017
).
7.
A. K.
Thakur
,
M.
Jayaraman
,
R.
Mishra
,
M.
Thakur
,
V. M.
Chellgren
,
I.-J. L.
Byeon
,
D. H.
Anjum
,
R.
Kodali
,
T. P.
Creamer
,
J. F.
Conway
,
A. M.
Gronenborn
, and
R.
Wetzel
,
Nat. Struct. Mol. Biol.
16
,
380
(
2009
).
8.
M.
Chen
and
P. G.
Wolynes
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
114
,
4406
(
2017
).
10.
M.
Baias
,
P. E. S.
Smith
,
K.
Shen
,
L. A.
Joachimiak
,
S.
Żerko
,
W.
Koźmiński
,
J.
Frydman
, and
L.
Frydman
,
J. Am. Chem. Soc.
139
,
1168
(
2017
).
11.
M. W.
Kim
,
Y.
Chelliah
,
S. W.
Kim
,
Z.
Otwinowski
, and
I.
Bezprozvanny
,
Structure
17
,
1205
(
2009
).
12.
K.
Sathasivam
,
A.
Neueder
,
T. A.
Gipson
,
C.
Landles
,
A. C.
Benjamin
,
M. K.
Bondulich
,
D. L.
Smith
,
R. L. M.
Faull
,
R. A. C.
Roos
,
D.
Howland
,
P. J.
Detloff
,
D. E.
Housman
, and
G. P.
Bates
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
110
,
2366
(
2013
).
13.
B. A.
Barbaro
,
T.
Lukacsovich
,
N.
Agrawal
,
J.
Burke
,
D. J.
Bornemann
,
J. M.
Purcell
,
S. A.
Worthge
,
A.
Caricasole
,
A.
Weiss
,
W.
Song
,
O. A.
Morozova
,
D. W.
Colby
, and
J. L.
Marsh
,
Hum. Mol. Genet.
24
,
913
(
2015
).
14.
L.
Mangiarini
,
K.
Sathasivam
,
M.
Seller
,
B.
Cozens
,
A.
Harper
,
C.
Hetherington
,
M.
Lawton
,
Y.
Trottier
,
H.
Lehrach
,
S. W.
Davies
, and
G. P.
Bates
,
Cell
87
,
493
(
1996
).
15.
T.
Ratovitski
,
M.
Gucek
,
H.
Jiang
,
E.
Chighladze
,
E.
Waldron
,
J.
D’Ambola
,
Z.
Hou
,
Y.
Liang
,
M. A.
Poirier
,
R. R.
Hirschhorn
,
R.
Graham
,
M. R.
Hayden
,
R. N.
Cole
, and
C. A.
Ross
,
J. Biol. Chem.
284
,
10855
(
2009
).
16.
M.
Michalek
,
E. S.
Salnikov
, and
B.
Bechinger
,
Biophys. J.
105
,
699
(
2013
).
17.
A.
Chiki
,
S. M.
DeGuire
,
F. S.
Ruggeri
,
D.
Sanfelice
,
A.
Ansaloni
,
Z.-M.
Wang
,
U.
Cendrowska
,
R.
Burai
,
S.
Vieweg
,
A.
Pastore
,
G.
Dietler
, and
H. A.
Lashuel
,
Angew. Chem., Int. Ed.
56
,
5202
(
2017
).
18.
L.
Zhang
,
H.
Kang
,
F. X.
Vázquez
,
L.
Toledo-Sherman
,
B.
Luan
, and
R.
Zhou
,
J. Phys. Chem. B
121
,
4713
(
2017
).
19.
H.
Kang
,
F. X.
Vazquez
,
L.
Zhang
,
P.
Das
,
L.
Toledo-Sherman
,
B.
Luan
,
M.
Levitt
, and
R.
Zhou
,
J. Am. Chem. Soc.
139
,
8820
(
2017
).
20.
Q.
Guo
,
H.
Bin
,
J.
Cheng
,
M.
Seefelder
,
T.
Engler
,
G.
Pfeifer
,
P.
Oeckl
,
M.
Otto
,
F.
Moser
,
M.
Maurer
,
A.
Pautsch
,
W.
Baumeister
,
R.
Fernández-Busnadiego
, and
S.
Kochanek
,
Nature
555
,
117
(
2018
).
21.
22.
G.
Wei
,
W.
Xi
,
R.
Nussinov
, and
B.
Ma
,
Chem. Rev.
116
,
6516
(
2016
).
23.
Y.
Sugita
and
Y.
Okamoto
,
Chem. Phys. Lett.
314
,
141
(
1999
).
24.
A. E.
García
and
K. Y.
Sanbonmatsu
,
Proteins: Struct., Funct., Bioinf.
42
,
345
(
2001
).
25.
R.
Zhou
,
B. J.
Berne
, and
R.
Germain
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
98
,
14931
(
2001
).
26.
R.
Zhou
and
B. J.
Berne
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
99
,
12777
(
2002
).
27.
M.
Feig
,
A. D.
MacKerell
, and
C. L.
Brooks
,
J. Phys. Chem. B
107
,
2831
(
2003
).
28.
R.
Zhou
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
100
,
13280
(
2003
).
29.
P.
Liu
,
B.
Kim
,
R. A.
Friesner
, and
B. J.
Berne
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
102
,
13749
(
2005
).
30.
W. L.
Jorgensen
,
J.
Chandrasekhar
,
J. D.
Madura
,
R. W.
Impey
, and
M. L.
Klein
,
J. Chem. Phys.
79
,
926
(
1983
).
31.
G. A.
Kaminski
,
a. R. A.
Friesner
,
J.
Tirado-Rives
, and
W. L.
Jorgensen
,
J. Phys. Chem. B
105
,
6474
(
2001
).
32.
H. J. C.
Berendsen
,
D.
van der Spoel
, and
R.
van Drunen
,
Comput. Phys. Commun.
91
,
43
(
1995
).
33.
X.
Daura
,
K.
Gademann
,
B.
Jaun
,
D.
Seebach
,
W. F.
van Gunsteren
, and
A. E.
Mark
,
Angew. Chem., Int. Ed.
38
,
236
(
1999
).
34.
35.
M.
Han
and
U. H. E.
Hansmann
,
J. Chem. Phys.
135
,
065101
(
2011
).
36.
F.
Pietrucci
and
A.
Laio
,
J. Chem. Theory Comput.
5
,
2197
(
2009
).
37.
P.-G.
Gennes
,
Scaling Concepts in Polymer Physics
(
Cornell University Press
,
1979
).
38.
M. D.
Ediger
,
Annu. Rev. Phys. Chem.
51
,
99
(
2000
).
39.
C.
Donati
,
S.
Franz
,
S. C.
Glotzer
, and
G.
Parisi
,
J. Non-Cryst. Solids
307-310
,
215
(
2002
).
40.
M. D.
Ediger
and
P.
Harrowell
,
J. Chem. Phys.
137
,
080901
(
2012
).
41.
H.
Kang
,
T. R.
Kirkpatrick
, and
D.
Thirumalai
,
Phys. Rev. E
88
,
042308
(
2013
).
42.
T. R.
Kirkpatrick
,
D.
Thirumalai
, and
P. G.
Wolynes
,
Phys. Rev. A
40
,
1045
(
1989
).
43.
A.
Vitalis
,
X.
Wang
, and
R. V.
Pappu
,
Biophys. J.
93
,
1923
(
2007
).
44.
F. H.
Stillinger
and
T. A.
Weber
,
J. Phys. Chem.
87
,
2833
(
1983
).
45.
D.
De Sancho
,
U.
Doshi
, and
V.
Muñoz
,
J. Am. Chem. Soc.
131
,
2074
(
2009
).
46.
C.
Neale
,
R.
Pomès
, and
A. E.
García
,
J. Chem. Theory Comput.
12
,
1989
(
2016
).
47.
L. S.
Stelzl
and
G.
Hummer
,
J. Chem. Theory Comput.
13
,
3927
(
2017
).
48.
L. S.
Stelzl
,
A.
Kells
,
E.
Rosta
, and
G.
Hummer
,
J. Chem. Theory Comput.
13
,
6328
(
2017
).
49.
N.-V.
Buchete
and
G.
Hummer
,
Phys. Rev. E
77
,
030902
(
2008
).

Supplementary Material

You do not currently have access to this content.