We explore the energy landscape for a four-fold telomere repeat, obtaining interconversion pathways between six experimentally characterised G-quadruplex topologies. The results reveal a multi-funnel system, with a variety of intermediate configurations and misfolded states. This organisation is identified with the intrinsically multi-functional nature of the system, suggesting a new paradigm for the classification of such biomolecules and clarifying issues regarding apparently conflicting experimental results.

1.
T. E.
Cheatham
 III
and
D. A.
Case
,
Biopolymers
99
,
969
(
2013
).
2.
J. R.
Bothe
,
E. N.
Nikolova
,
C. D.
Eichhorn
,
J.
Chugh
,
A. L.
Hansen
, and
H. M.
Al-Hashimi
,
Nat. Methods
8
,
919
(
2011
).
3.
D. J.
Wales
,
Energy Landscapes
(
Cambridge University Press
,
Cambridge
,
2003
).
4.
F.
Rao
and
A.
Caflisch
,
J. Mol. Biol.
342
,
299
(
2004
).
5.
F.
Noé
and
S.
Fischer
,
Curr. Opin. Struct. Biol.
18
,
154
(
2008
).
6.
D.
Prada-Gracia
,
J.
Gómez-Gardeñes
,
P.
Echenique
, and
F.
Fernando
,
PLoS Comput. Biol.
5
,
e1000415
(
2009
).
7.
D. J.
Wales
,
Curr. Opin. Struct. Biol.
20
,
3
(
2010
).
8.
O. M.
Becker
and
M.
Karplus
,
J. Chem. Phys.
106
,
1495
(
1997
).
9.
D. J.
Wales
,
M. A.
Miller
, and
T. R.
Walsh
,
Nature
394
,
758
(
1998
).
10.
D. J.
Wales
,
Philos. Trans. R. Soc., A
363
,
357
(
2005
).
11.
J. P. K.
Doye
,
M. A.
Miller
, and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
110
,
6896
(
1999
).
12.
J. P. K.
Doye
and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
111
,
11070
(
1999
).
13.
C.
Hyeon
,
J.
Lee
,
J.
Yoon
,
S.
Hohng
, and
D.
Thirumalai
,
Nat. Chem.
4
,
907
(
2012
); e-print arXiv:1211.0662.
14.
S. V.
Solomatin
,
M.
Greenfeld
,
S.
Chu
, and
D.
Herschlag
,
Nature
463
,
681
(
2010
).
15.
I.
Bessi
,
H. R. A.
Jonker
,
C.
Richter
, and
H.
Schwalbe
,
Angew. Chem., Int. Ed.
54
,
8444
(
2015
).
16.
A.
Marchand
and
V.
Gabelica
,
Nucleic Acids Res.
44
,
10999
(
2016
).
17.
M.
Aznauryan
,
S.
Søndergaard
,
S. L.
Noer
,
B.
Schiøtt
, and
V.
Birkedal
,
Nucleic Acids Res.
44
,
11024
(
2016
).
18.
V. K.
de Souza
and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
129
,
164507
(
2008
).
19.
J. D.
Bryngelson
,
J. N.
Onuchic
,
N. D.
Socci
, and
P. G.
Wolynes
,
Proteins: Struct., Funct., Genet.
21
,
167
(
1995
).
20.
J. N.
Onuchic
,
Z.
Luthey-Schulten
, and
P. G.
Wolynes
,
Annu. Rev. Phys. Chem.
48
,
545
(
1997
).
21.
Y.
Chebaro
,
A. J.
Ballard
,
D.
Chakraborty
, and
D. J.
Wales
,
Sci. Rep.
5
,
10386
(
2015
).
22.
D. U.
Ferreiro
,
J. A.
Hegler
,
E. A.
Komives
, and
P. G.
Wolynes
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
108
,
3499
(
2011
).
24.
N. B.
Leontis
and
E.
Westhof
,
RNA
7
,
499
(
2001
).
25.
W.
Li
,
X.-M.
Hou
,
P.-Y.
Wang
,
X.-G.
Xi
, and
M.
Li
,
J. Am. Chem. Soc.
135
,
6423
(
2013
).
26.
P.
Stadlbauer
,
P.
Kührová
,
P.
Banáš
,
J.
Koča
,
G.
Bussi
,
L.
Trantírek
,
M.
Otyepka
, and
J.
Šponer
,
Nucleic Acids Res.
43
,
9626
(
2015
).
27.
S.
Balasubramanian
,
L. H.
Hurley
, and
S.
Neidle
,
Nat. Rev. Drug Discovery
10
,
261
(
2011
).
28.
K.
Reddy
,
B.
Zamiri
,
S. Y. R.
Stanley
,
R. B.
Macgregor
 Jr.
, and
C. E.
Pearson
,
J. Biol. Chem.
288
,
9860
(
2013
).
29.
J.
Husby
,
A. K.
Todd
,
J. A.
Platts
, and
S.
Neidle
,
Biopolymers
99
,
989
(
2013
).
30.
T.
Cragnolini
,
Y.
Laurin
,
P.
Derreumaux
, and
S.
Pasquali
,
J. Chem. Theory Comput.
11
,
3510
(
2015
).
31.
T.
Cragnolini
,
P.
Derreumaux
, and
S.
Pasquali
,
J. Phys.: Condens. Matter
27
,
233102
(
2015
).
32.
O.
Allnér
,
L.
Nilsson
, and
A.
Villa
,
J. Chem. Theory Comput.
8
,
1493
(
2012
).
33.
J. C.
Bowman
,
T. K.
Lenz
,
N. V.
Hud
, and
L. D.
Williams
,
Curr. Opin. Struct. Biol.
22
,
262
(
2012
).
34.
M. C.
Linak
,
R.
Tourdot
, and
K. D.
Dorfman
,
J. Chem. Phys.
135
,
205102
(
2011
).
35.
C.
Hyeon
and
D.
Thirumalai
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
102
,
6789
(
2005
); e-print arXiv:1512.00567.
36.
S.
Cao
and
S.-J. J.
Chen
,
J. Phys. Chem. B
115
,
4216
(
2011
).
37.
P.
Šulc
,
F.
Romano
,
T. E.
Ouldridge
,
L.
Rovigatti
,
J. P. K.
Doye
, and
A. A.
Louis
,
J. Chem. Phys.
137
,
135101
(
2012
).
38.
M.
Rebič
,
F.
Mocci
,
A.
Laaksonen
, and
J.
Uličný
,
J. Phys. Chem. B
119
,
105
(
2015
).
39.
A. T.
Phan
,
V.
Kuryavyi
,
K. N.
Luu
, and
D. J.
Patel
,
Nucleic Acids Res.
35
,
6517
(
2007
).
40.
Y.
Wang
and
D. J.
Patel
,
Structure
1
,
263
(
1993
).
41.
K. W.
Lim
,
S.
Amrane
,
S.
Bouaziz
,
W.
Xu
,
Y.
Mu
,
D. J.
Patel
,
K. N.
Luu
, and
A. T.
Phan
,
J. Am. Chem. Soc.
131
,
4301
(
2009
).
42.
K. W.
Lim
,
P.
Alberti
,
A.
Guédin
,
L.
Lacroix
,
J.-F.
Riou
,
N. J.
Royle
,
J.-L.
Mergny
, and
A. T.
Phan
,
Nucleic Acids Res.
37
,
6239
(
2009
).
43.
G. N.
Parkinson
,
M. P. H.
Lee
, and
S.
Neidle
,
Nature
417
,
876
(
2002
).
44.
K. W.
Lim
,
V. C. M.
Ng
,
N.
Maítin-Pintado
,
B.
Heddi
, and
A. T.
Phan
,
Nucleic Acids Res.
41
,
10556
(
2013
).
45.
R.
Narayanan
,
L.
Zhu
,
Y.
Velmurugu
,
J.
Roca
,
S. V.
Kuznetsov
,
G.
Prehna
,
L. J.
Lapidus
, and
A.
Ansari
,
J. Am. Chem. Soc.
134
,
18952
(
2012
).
46.
F.
Sterpone
,
S.
Melchionna
,
P.
Tuffery
,
S.
Pasquali
,
N.
Mousseau
,
T.
Cragnolini
,
Y.
Chebaro
,
J.-F.
St-Pierre
,
M.
Kalimeri
,
A.
Barducci
,
Y.
Laurin
,
A.
Tek
,
M.
Baaden
,
P. H.
Nguyen
, and
P.
Derreumaux
,
Chem. Soc. Rev.
43
,
4871
(
2014
).
47.
49.
J. D.
Farrell
,
C.
Lines
,
J. J.
Shepherd
,
D.
Chakrabarti
,
M. A.
Miller
, and
D. J.
Wales
,
Soft Matter
9
,
5407
(
2013
).
50.
J. W. R.
Morgan
and
D. J.
Wales
,
Nanoscale
6
,
10717
(
2014
).
51.
J. M.
Carr
and
D. J.
Wales
,
Phys. Chem. Chem. Phys.
11
,
3341
(
2009
).
52.
B.
Strodel
,
J. W. L.
Lee
,
C. S.
Whittleston
, and
D. J.
Wales
,
J. Am. Chem. Soc.
132
,
13300
(
2010
).
53.
D.
Chakraborty
,
R.
Collepardo-Guevara
, and
D. J.
Wales
,
J. Am. Chem. Soc.
136
,
18052
(
2014
).
54.
D.
Gfeller
,
P.
De Los Rios
,
A.
Caflisch
, and
F.
Rao
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
105
,
6
(
2007
).
55.
S. A.
Trygubenko
and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
120
,
2082
(
2004
).
56.
G.
Henkelman
and
H.
Jónsson
,
J. Chem. Phys.
111
,
7010
(
1999
).
57.
D.
Liu
and
J.
Nocedal
,
Math. Program.
45
,
503
(
1989
).
58.
L. J.
Munro
and
D. J.
Wales
,
Phys. Rev. B
59
,
3969
(
1999
).
59.
Y.
Zheng
,
P.
Xiao
, and
G.
Henkelman
,
J. Chem. Phys.
140
,
044115
(
2014
).
60.
D. J.
Wales
, “
Optim: A program for geometry optimisation and pathway calculations
,” http://www-wales.ch.cam.ac.uk/software.html.
61.
J. M.
Carr
,
S. A.
Trygubenko
, and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
122
,
234903
(
2005
).
62.
D. J.
Wales
, “
Pathsample: A program for generating connected stationary point databases and extracting global kinetics
,” http://www-wales.ch.cam.ac.uk/software.html.
63.
B.
Strodel
,
C. S.
Whittleston
, and
D. J.
Wales
,
J. Am. Chem. Soc.
129
,
16005
(
2007
).
64.
J. M.
Carr
and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
123
,
234901
(
2005
).
65.
E. W.
Dijkstra
,
Numerische Math.
1
,
269
(
1959
).
66.
D. A.
Evans
and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
121
,
1080
(
2004
).
67.
F. H.
Stillinger
and
T. A.
Weber
,
J. Chem. Phys.
80
,
2742
(
1984
).
68.
B.
Strodel
and
D. J.
Wales
,
Chem. Phys. Lett.
466
,
105
(
2008
).
69.
V. A.
Sharapov
,
D.
Meluzzi
, and
V. A.
Mandelshtam
,
Phys. Rev. Lett.
98
,
105701
(
2007
).
70.
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
130
,
204111
(
2009
).
71.
J. M.
Carr
and
D. J.
Wales
,
J. Phys. Chem. B
112
,
8760
(
2008
).
72.
D. J.
Wales
and
P.
Salamon
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
111
,
617
(
2014
).
73.
D. A.
Evans
and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
118
,
3891
(
2003
).
74.
S. V.
Krivov
and
M.
Karplus
,
J. Chem. Phys.
117
,
10894
(
2002
).
75.
S. V.
Krivov
and
M.
Karplus
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
101
,
14766
(
2004
).
76.
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
142
,
130901
(
2015
).
77.
G.
Meng
,
N.
Arkus
,
M. P.
Brenner
, and
V. N.
Manoharan
,
Science
327
,
560
(
2010
).
78.
79.
H.
Kusumaatmaja
,
C. S.
Whittleston
, and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Theory Comput.
8
,
5159
(
2012
).
80.
V.
Rühle
,
H.
Kusumaatmaja
,
D.
Chakrabarti
, and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Theory Comput.
9
,
4026
(
2013
).

Supplementary Material

You do not currently have access to this content.