The aggregation of intrinsically disordered peptides and proteins is associated with a wide range of highly debilitating neurological and systemic disorders. In this work we explored the potential of a structure-based drug discovery procedure to target one such system, the soluble monomeric form of the Aβ42 peptide. We utilised for this purpose a set of structures of the Aβ42 peptide selected from clusters of conformations within an ensemble generated by molecular dynamics simulations. Using these structures we carried out fragment mapping calculations to identify binding “hot spots” on the monomeric form of the Aβ42 peptide. This procedure provided a set of hot spots with ligand efficiencies comparable to those observed for structured proteins, and clustered into binding pockets. Such binding pockets exhibited a propensity to bind small molecules known to interact with the Aβ42 peptide. Taken together these results provide an initial indication that fragment-based drug discovery may represent a potential therapeutic strategy for diseases associated with the aggregation of intrinsically disordered proteins.

1.
F.
Chiti
and
C. M.
Dobson
,
Annu. Rev. Biochem.
75
,
333
(
2006
).
2.
C.
Haass
and
D. J.
Selkoe
,
Nat. Rev. Mol. Cell Biol.
8
,
101
(
2007
).
3.
M.
Prince
,
R.
Bryce
, and
C.
Ferri
, Alzheimer's Disease International: World Alzheimer Report
2011
.
4.
W. E.
Balch
,
R. I.
Morimoto
,
A.
Dillin
, and
J. W.
Kelly
,
Science
319
,
916
(
2008
).
6.
Y.
Cheng
,
T.
LeGall
,
C. J.
Oldfield
,
J. P.
Mueller
,
Y. Y. J.
Van
,
P.
Romero
,
M. S.
Cortese
,
V. N.
Uversky
, and
A. K.
Dunker
,
Trends Biotech.
24
,
435
(
2006
).
7.
M.
Citron
,
Nat. Rev. Drug Disc.
9
,
387
(
2010
).
8.
A. K.
Dunker
and
V. N.
Uversky
,
Curr. Opin. Pharmacol.
10
,
782
(
2010
).
9.
S. J.
Metallo
,
Curr. Opin. Chem. Biol.
14
,
481
(
2010
).
10.
P.
Tompa
,
Curr. Opin. Struct. Biol.
21
,
419
(
2011
).
11.
G.
Yamin
,
K.
Ono
,
M.
Inayathullah
, and
D. B.
Teplow
,
Curr. Pharm. Des.
14
,
3231
(
2008
).
12.
M.
Bucciantini
,
E.
Giannoni
,
F.
Chiti
,
F.
Baroni
,
L.
Formigli
,
J. S.
Zurdo
,
N.
Taddei
,
G.
Ramponi
,
C. M.
Dobson
, and
M.
Stefani
,
Nature (London)
416
,
507
(
2002
).
13.
N.
Cremades
,
S. I. A.
Cohen
,
E.
Deas
,
A. Y.
Abramov
,
A. Y.
Chen
,
A.
Orte
,
M.
Sandal
,
R. W.
Clarke
,
P.
Dunne
,
F. A.
Aprile
,
C. W.
Bertoncini
,
N. W.
Wood
,
T. P. J.
Knowles
,
C. M.
Dobson
, and
D.
Klenerman
,
Cell
149
,
1048
(
2012
).
14.
A.
Mohan
,
C. J.
Oldfield
,
P.
Radivojac
,
V.
Vacic
,
M. S.
Cortese
,
A. K.
Dunker
, and
V. N.
Uversky
,
J. Mol. Biol.
362
,
1043
(
2006
).
15.
Z.
Dosztanyi
,
B.
Meszaros
, and
I.
Simon
,
Bioinformatics
25
,
2745
(
2009
).
16.
M. R.
Arkin
and
J. A.
Wells
,
Nat. Rev. Drug Disc.
3
,
301
(
2004
).
17.
P. J.
Whittle
and
T. L.
Blundell
,
Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct.
23
,
349
(
1994
).
18.
C. W.
Bertoncini
,
Y. S.
Jung
,
C. O.
Fernandez
,
W.
Hoyer
,
C.
Griesinger
,
T. M.
Jovin
, and
M.
Zweckstetter
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
102
,
1430
(
2005
).
19.
M. M.
Dedmon
,
K.
Lindorff-Larsen
,
J.
Christodoulou
,
M.
Vendruscolo
, and
C. M.
Dobson
,
J. Am. Chem. Soc.
127
,
476
(
2005
).
20.
M. D.
Mukrasch
,
P.
Markwick
,
J.
Biernat
,
M.
von Bergen
,
P.
Bernado
,
C.
Griesinger
,
E.
Mandelkow
,
M.
Zweckstetter
, and
M.
Blackledge
,
J. Am. Chem. Soc.
129
,
5235
(
2007
).
21.
L. M.
Hou
,
H. Y.
Shao
,
Y. B.
Zhang
,
H.
Li
,
N. K.
Menon
,
E. B.
Neuhaus
,
J. M.
Brewer
,
I. J. L.
Byeon
,
D. G.
Ray
,
M. P.
Vitek
,
T.
Iwashita
,
R. A.
Makula
,
A. B.
Przybyla
, and
M. G.
Zagorski
,
J. Am. Chem. Soc.
126
,
1992
(
2004
).
22.
S.
Zhang
,
K.
Iwata
,
M. J.
Lachenmann
,
J. W.
Peng
,
S.
Li
,
E. R.
Stimson
,
Y.
Lu
,
A. M.
Felix
,
J. E.
Maggio
, and
J. P.
Lee
,
J. Struct. Biol.
130
,
130
(
2000
).
23.
O. S.
Makin
and
L. C.
Serpell
,
FEBS J.
272
,
5950
(
2005
).
25.
P. J.
Hajduk
and
J.
Greer
,
Nat. Rev. Drug Disc.
6
,
211
(
2007
).
26.
M.
Congreve
,
G.
Chessari
,
D.
Tisi
, and
A. J.
Woodhead
,
J. Med. Chem.
51
,
3661
(
2008
).
27.
C. W.
Murray
and
D. C.
Rees
,
Nat. Chem.
1
,
187
(
2009
).
28.
C. W.
Murray
and
T. L.
Blundell
,
Curr. Opin. Struct. Biol.
20
,
497
(
2010
).
29.
K. A.
Ball
,
A. H.
Phillips
,
P. S.
Nerenberg
,
N. L.
Fawzi
,
D. E.
Wemmer
, and
T.
Head-Gordon
,
Biochemistry
50
,
7612
(
2011
).
30.
Y.
Chebaro
,
N.
Mousseau
, and
P.
Derreumaux
,
J. Phys. Chem. B
113
,
7668
(
2009
).
31.
M.
Convertino
,
A.
Vitalis
, and
A.
Caflisch
,
J. Biol. Chem.
286
,
41578
(
2011
).
32.
M. G.
Krone
,
A.
Baumketner
,
S. L.
Bernstein
,
T.
Wyttenbach
,
N. D.
Lazo
,
D. B.
Teplow
,
M. T.
Bowers
, and
J. E.
Shea
,
J. Mol. Biol.
381
,
221
(
2008
).
33.
A. R.
Lam
,
D. B.
Teplow
,
H. E.
Stanley
, and
B.
Urbanc
,
J. Am. Chem. Soc.
130
,
17413
(
2008
).
34.
S.
Mitternacht
,
I.
Staneva
,
T.
Hard
, and
A.
Irback
,
Proteins
78
,
2600
(
2010
).
35.
N. G.
Sgourakis
,
M.
Merced-Serrano
,
C.
Boutsidis
,
P.
Drineas
,
Z. M.
Du
,
C. Y.
Wang
, and
A. E.
Garcia
,
J. Mol. Biol.
405
,
570
(
2011
).
36.
N. G.
Sgourakis
,
Y. L.
Yan
,
S. A.
McCallum
,
C. Y.
Wang
, and
A. E.
Garcia
,
J. Mol. Biol.
368
,
1448
(
2007
).
37.
B.
Urbanc
,
L.
Cruz
,
S.
Yun
,
S. V.
Buldyrev
,
G.
Bitan
,
D. B.
Teplow
, and
H. E.
Stanley
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
101
,
17345
(
2004
).
38.
A.
Vitalis
and
A.
Caflisch
,
J. Mol. Biol.
403
,
148
(
2010
).
39.
F. E.
Herrera
,
A.
Chesi
,
K. E.
Paleologou
,
A.
Schmid
,
A.
Munoz
,
M.
Vendruscolo
,
S.
Gustincich
,
H. A.
Lashuel
, and
P.
Carloni
,
PLoS ONE
3
,
e3394
(
2008
).
40.
R.
Cuchillo
and
J.
Michel
,
Biochem. Soc. Trans.
40
,
1004
(
2012
).
41.
J. H.
Lin
,
A. L.
Perryman
,
J. R.
Schames
, and
J. A.
McCammon
,
J. Am. Chem. Soc.
124
,
5632
(
2002
).
42.
D. B.
Kitchen
,
H.
Decornez
,
J. R.
Furr
, and
J.
Bajorath
,
Nat. Rev. Drug Disc.
3
,
935
(
2004
).
43.
G. L.
Warren
,
C. W.
Andrews
,
A. M.
Capelli
,
B.
Clarke
,
J.
LaLonde
,
M. H.
Lambert
,
M.
Lindvall
,
N.
Nevins
,
S. F.
Semus
,
S.
Senger
,
G.
Tedesco
,
I. D.
Wall
,
J. M.
Woolven
,
C. E.
Peishoff
, and
M. S.
Head
,
J. Med. Chem.
49
,
5912
(
2006
).
44.
R. A.
Friesner
,
J. L.
Banks
,
R. B.
Murphy
,
T. A.
Halgren
,
J. J.
Klicic
,
D. T.
Mainz
,
M. P.
Repasky
,
E. H.
Knoll
,
M.
Shelley
,
J. K.
Perry
,
D. E.
Shaw
,
P.
Francis
, and
P. S.
Shenkin
,
J. Med. Chem.
47
,
1739
(
2004
).
45.
T. J. A.
Ewing
,
S.
Makino
,
A. G.
Skillman
, and
I. D.
Kuntz
,
J. Comp. Aid. Mol. Des.
15
,
411
(
2001
).
46.
R.
Thomsen
and
M. H.
Christensen
,
J. Med. Chem.
49
,
3315
(
2006
).
47.
W.
Sinko
,
S.
Lindert
, and
J. A.
McCammon
,
Chem. Biol. Drug Des.
81
,
41
(
2013
).
48.
K. W.
Kaufmann
and
J.
Meiler
,
PLoS ONE
7
,
e50769
(
2012
).
49.
A. K.
Jha
,
A.
Colubri
,
K. F.
Freed
, and
T. R.
Sosnick
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
102
,
13099
(
2005
).
50.
V.
Ozenne
,
F.
Bauer
,
L.
Salmon
,
J.-R.
Huang
,
M. R.
Jensen
,
S.
Segard
,
P.
Bernado
,
C.
Charavay
, and
M.
Blackledge
,
Bioinformatics
28
,
1463
(
2012
).
51.
J. R.
Allison
,
P.
Varnai
,
C. M.
Dobson
, and
M.
Vendruscolo
,
J. Am. Chem. Soc.
131
,
18314
(
2009
).
52.
A.
Cavalli
,
C.
Camilloni
, and
M.
Vendruscolo
,
J. Chem. Phys.
138
,
094112
(
2013
).
53.
U. H. E.
Hansmann
and
Y.
Okamoto
,
Curr. Opin. Struct. Biol.
9
,
177
(
1999
).
54.
D.
Van der Spoel
,
E.
Lindahl
,
B.
Hess
,
G.
Groenhof
,
A. E.
Mark
, and
H. J. C.
Berendsen
,
J. Comp. Chem.
26
,
1701
(
2005
).
55.
A.
De Simone
and
P.
Derreumaux
,
J. Chem. Phys.
132
,
165103
(
2010
).
56.
V.
Hornak
,
R.
Abel
,
A.
Okur
,
B.
Strockbine
,
A.
Roitberg
, and
C.
Simmerling
,
Proteins
65
,
712
(
2006
).
57.
W. L.
Jorgensen
,
J.
Chandrasekhar
,
J. D.
Madura
,
R. W.
Impey
, and
M. L.
Klein
,
J. Chem. Phys.
79
,
926
(
1983
).
58.
R. B.
Best
and
G.
Hummer
,
J. Phys. Chem. B
113
,
9004
(
2009
).
59.
S. A.
Showalter
and
R.
Bruschweiler
,
J. Am. Chem. Soc.
129
,
4158
(
2007
).
60.
A. H.
Elcock
and
J. A.
McCammon
,
Bioph. J.
80
,
613
(
2001
).
61.
H.
Park
and
S.
Lee
,
J. Am. Chem. Soc.
125
,
16416
(
2003
).
62.
T.
ten Brink
and
T. E.
Exner
,
J. Chem. Inf. Mod.
49
,
1535
(
2009
).
63.
F.
Newby
, Ph.D. thesis,
University of Cambridge
,
2012
.
64.
K. H.
Lim
,
G. L.
Henderson
,
A.
Jha
, and
M.
Louhivuori
,
ChemBioChem
8
,
1251
(
2007
).
65.
K. J.
Kohlhoff
,
P.
Robustelli
,
A.
Cavalli
,
X.
Salvatella
, and
M.
Vendruscolo
,
J. Am. Chem. Soc.
131
,
13894
(
2009
).
66.
R.
Brenke
,
D.
Kozakov
,
G. Y.
Chuang
,
D.
Beglov
,
D.
Hall
,
M. R.
Landon
,
C.
Mattos
, and
S.
Vajda
,
Bioinformatics
25
,
621
(
2009
).
67.
A.
Ivetac
and
J. A.
McCammon
,
Chem. Biol. Drug Des.
76
,
201
(
2010
).
68.
L.
Hoffer
,
J. P.
Renaud
, and
D.
Horvath
,
Comb. Chem. High Throughput Screening
14
,
500
(
2011
).
69.
K. W.
Lexa
and
H. A.
Carlson
,
Q. Rev. Bioph.
45
,
301
(
2012
).
70.
A.
Kumar
,
A.
Voet
, and
K. Y. J.
Zhang
,
Curr. Med. Chem.
19
,
5128
(
2012
).
71.
P. J.
Goodford
,
J. Med. Chem.
28
,
849
(
1985
).
72.
A.
Miranker
and
M.
Karplus
,
Proteins
11
,
29
(
1991
).
73.
J.
Meiler
and
D.
Baker
,
Proteins
65
,
538
(
2006
).
74.
K. W.
Lexa
and
H. A.
Carlson
,
J. Am. Chem. Soc.
133
,
200
(
2011
).
75.
M.
McGann
,
J. Chem. Inf. Mod.
51
,
578
(
2011
).
76.
G.
Jones
,
P.
Willett
,
R. C.
Glen
,
A. R.
Leach
, and
R.
Taylor
,
J. Mol. Biol.
267
,
727
(
1997
).
77.
S. M.
Boyd
,
A. P.
Turnbull
, and
B.
Walse
,
WIREs Comput. Mol. Sci.
2
,
868
(
2012
).
78.
M. R.
McGann
,
H. R.
Almond
,
A.
Nicholls
,
J. A.
Grant
, and
F. K.
Brown
,
Biopolymers
68
,
76
(
2003
).
79.
Y.
Deng
and
B.
Roux
,
J. Phys. Chem. B
113
,
2234
(
2009
).
80.
E.
Gallicchio
,
M.
Lapelosa
, and
R. M.
Levy
,
J. Chem. Theory Comp.
6
,
2961
(
2010
).
81.
D. L.
Mobley
and
K. A.
Dill
,
Structure
17
,
489
(
2009
).
82.
H. S.
Muddana
,
C. D.
Varnado
,
C. W.
Bielawski
,
A. R.
Urbach
,
L.
Isaacs
,
M. T.
Geballe
, and
M. K.
Gilson
,
J. Comp. Aid. Mol. Des.
26
,
475
(
2012
).
83.
J.
Wereszczynski
and
J. A.
McCammon
,
Q. Rev. Biophys.
45
,
1
(
2012
).
84.
E. O.
Purisima
and
H.
Hogues
,
J. Phys. Chem. B
116
,
6872
(
2012
).
86.
S.
Wlodek
,
A. G.
Skillman
, and
A.
Nicholls
,
J. Chem. Theory Comp.
6
,
2140
(
2010
).
87.
A. L.
Hopkins
,
C. R.
Groom
, and
A.
Alex
,
Drug. Disc. Today
9
,
430
(
2004
).
88.
C. H.
Reynolds
and
M. K.
Holloway
,
ACS Med. Chem. Lett.
2
,
433
(
2011
).
89.
G. G.
Ferenczy
and
G. M.
Keseru
,
J. Chem. Inf. Mod.
52
,
1039
(
2012
).
90.
See supplementary material at http://dx.doi.org/10.1063/1.4811831 for the results on the potential ligand efficiency values.
91.
W. L.
DeLano
,
The PyMOL Molecular Graphics System
(
DeLano Scientific
,
San Carlos, CA, USA
.,
2002
).
92.
J.
Kirchmair
,
G.
Wolber
,
C.
Laggner
, and
T.
Langer
,
J. Chem. Inf. Mod.
46
,
1848
(
2006
).
93.
J.
Danielsson
,
J.
Jarvet
,
P.
Damberg
, and
A.
Graslund
,
Mag. Res. Chem.
40
,
S89
(
2002
).
94.
I. D.
Kuntz
,
K.
Chen
,
K. A.
Sharp
, and
P. A.
Kollman
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
96
,
9997
(
1999
).
95.
B. Y.
Ma
,
T.
Elkayam
,
H.
Wolfson
, and
R.
Nussinov
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
100
,
5772
(
2003
).
96.
O.
Keskin
,
B. Y.
Ma
, and
R.
Nussinov
,
J. Mol. Biol.
345
,
1281
(
2005
).
97.
C.
Lendel
,
B.
Bolognesi
,
A.
Wahlstrom
,
C. M.
Dobson
, and
A.
Graslund
,
Biochemistry
49
,
1358
(
2010
).
98.
F. S.
Yang
,
G. P.
Lim
,
A. N.
Begum
,
O. J.
Ubeda
,
M. R.
Simmons
,
S. S.
Ambegaokar
,
P. P.
Chen
,
R.
Kayed
,
C. G.
Glabe
,
S. A.
Frautschy
, and
G. M.
Cole
,
J. Biol. Chem.
280
,
5892
(
2005
).
99.
M. O.
Pedersen
,
K.
Mikkelsen
,
M. A.
Behrens
,
J. S.
Pedersen
,
J. J.
Enghild
,
T.
Skrydstrup
,
A.
Malmendal
, and
N. C.
Nielsen
,
J. Phys. Chem. B
114
,
16003
(
2010
).
100.
Y.
Porat
,
A.
Abramowitz
, and
E.
Gazit
,
Chem. Biol. Drug Des.
67
,
27
(
2006
).
101.
D. E.
Ehrnhoefer
,
J.
Bieschke
,
A.
Boeddrich
,
M.
Herbst
,
L.
Masino
,
R.
Lurz
,
S.
Engemann
,
A.
Pastore
, and
E. E.
Wanker
,
Nat. Struct. Mol. Biol.
15
,
558
(
2008
).
102.
X. Y.
Zheng
,
M. M.
Gessel
,
M. L.
Wisniewski
,
K.
Viswanathan
,
D. L.
Wright
,
B. A.
Bahr
, and
M. T.
Bowers
,
J. Biol. Chem.
287
,
6084
(
2012
).
103.
T.
Clackson
and
J. A.
Wells
,
Science
267
,
383
(
1995
).
104.
S. L.
Bernstein
,
T.
Wyttenbach
,
A.
Baumketner
,
J. E.
Shea
,
G.
Bitan
,
D. B.
Teplow
, and
M. T.
Bowers
,
J. Am. Chem. Soc.
127
,
2075
(
2005
).
105.
G.
Bitan
,
B.
Tarus
,
S. S.
Vollers
,
H. A.
Lashuel
,
M. M.
Condron
,
J. E.
Straub
, and
D. B.
Teplow
,
J. Am. Chem. Soc.
125
,
15359
(
2003
).
106.
W.
Kabsch
and
C.
Sander
,
Biopolymers
22
,
2577
(
1983
).

Supplementary Material

You do not currently have access to this content.