We report a new algorithm for constructing pathways between local minima that involve a large number of intervening transition states on the potential energy surface. A significant improvement in efficiency has been achieved by changing the strategy for choosing successive pairs of local minima that serve as endpoints for the next search. We employ Dijkstra’s algorithm [E. W. Dijkstra, Numer. Math.1, 269 (1959)] to identify the “shortest” path corresponding to missing connections within an evolving database of local minima and the transition states that connect them. The metric employed to determine the shortest missing connection is a function of the minimized Euclidean distance. We present applications to the formation of buckminsterfullerene and to the folding of various biomolecules: the B1 domain of protein G, tryptophan zippers, and the villin headpiece subdomain. The corresponding pathways contain up to 163 transition states and will be used in future discrete path sampling calculations.

1.
D. J.
Wales
,
Mol. Phys.
100
,
3285
(
2002
).
2.
D. J.
Wales
,
Energy Landscapes: Applications to Clusters, Biomolecules and Glasses
(
Cambridge University Press
, Cambridge,
2003
).
3.
D. J.
Wales
,
Mol. Phys.
102
,
883
(
2004
).
4.
P. G.
Mezey
,
Theor. Chim. Acta
58
,
309
(
1981
).
5.
H.
Pelzer
and
E.
Wigner
,
Z. Phys. Chem. Abt. B
15
,
445
(
1932
).
6.
H.
Eyring
,
Chem. Rev. (Washington, D.C.)
17
,
65
(
1935
).
7.
M. G.
Evans
and
M.
Polanyi
,
Trans. Faraday Soc.
31
,
875
(
1935
).
8.
W.
Forst
,
Theory of Unimolecular Reactions
(
Academic
, New York,
1973
).
9.
K. J.
Laidler
,
Chemical Kinetics
(
Harper & Row
, New York,
1987
).
10.
J. N.
Murrell
and
K. J.
Laidler
,
Trans. Faraday Soc.
64
,
371
(
1968
).
11.
L. R.
Pratt
,
J. Chem. Phys.
85
,
5045
(
1986
).
12.
R.
Elber
and
M.
Karplus
,
Chem. Phys. Lett.
139
,
375
(
1987
).
13.
R. S.
Berry
,
H. L.
Davis
, and
T. L.
Beck
,
Chem. Phys. Lett.
147
,
13
(
1988
).
14.
R.
Czerminski
and
R.
Elber
,
J. Chem. Phys.
92
,
5580
(
1990
).
15.
S.
Fischer
and
M.
Karplus
,
Chem. Phys. Lett.
194
,
252
(
1992
).
16.
L. L.
Stachó
and
M. I.
Bán
,
Theor. Chim. Acta
83
,
433
(
1992
).
17.
I. V.
Ionova
and
E. A.
Carter
,
J. Chem. Phys.
98
,
6377
(
1993
).
18.
L. L.
Stachó
and
M. I.
Bán
,
Theor. Chim. Acta
84
,
535
(
1993
).
19.
G.
Dömötör
,
M. I.
Bán
, and
L. L.
Stachó
,
J. Comput. Chem.
14
,
1491
(
1993
).
20.
C.
Peng
and
H. B.
Schlegel
,
Isr. J. Chem.
33
,
449
(
1993
).
21.
A.
Matro
,
D. L.
Freeman
, and
J. D.
Doll
,
J. Chem. Phys.
101
,
10458
(
1994
).
22.
O. S.
Smart
,
Chem. Phys. Lett.
222
,
503
(
1994
).
23.
M. I.
Bán
,
G.
Dömötör
, and
L. L.
Stachó
,
J. Mol. Struct.: THEOCHEM
311
,
29
(
1994
).
24.
G.
Mills
and
H.
Jónsson
,
Phys. Rev. Lett.
72
,
1124
(
1994
).
25.
I. V.
Ionova
and
E. A.
Carter
,
J. Chem. Phys.
103
,
5437
(
1995
).
26.
C.
Peng
,
P. Y.
Ayala
,
H. B.
Schlegel
, and
M. J.
Frisch
,
J. Comput. Chem.
17
,
49
(
1996
).
27.
H.
Jónsson
,
G.
Mills
, and
W.
Jacobsen
, in
Classical and Quantum Dynamics in Condensed Phase Simulations
, edited by
B. J.
Berne
,
G.
Ciccotti
, and
D. F.
Coker
(
World Scientific
, Singapore,
1998
), p.
385
.
28.
L. L.
Stachó
,
G.
Dömötör
, and
M. I.
Bán
,
Chem. Phys. Lett.
311
,
328
(
1999
).
29.
R.
Elber
and
M.
Karplus
,
Chem. Phys. Lett.
311
,
335
(
1999
).
30.
G.
Henkelman
and
H.
Jónsson
,
J. Chem. Phys.
111
,
7010
(
1999
).
31.
G.
Henkelman
,
B. P.
Uberuaga
, and
H.
Jónsson
,
J. Chem. Phys.
113
,
9901
(
2000
).
32.
G.
Henkelman
and
H.
Jónsson
,
J. Chem. Phys.
113
,
9978
(
2000
).
33.
G.
Henkelman
and
H.
Jónsson
,
J. Chem. Phys.
115
,
9657
(
2001
).
34.
R. A.
Miron
and
K. A.
Fichthorn
,
J. Chem. Phys.
115
,
8742
(
2001
).
35.
P.
Maragakis
,
S. A.
Andreev
,
Y.
Brumer
,
D. R.
Reichman
, and
E.
Kaxiras
,
J. Chem. Phys.
117
,
4651
(
2002
).
36.
B.
Peters
,
A.
Heyden
,
A. T.
Bell
, and
A.
Chakraborty
,
J. Chem. Phys.
120
,
7877
(
2004
).
37.
S. A.
Trygubenko
and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
120
,
2082
(
2004
).
38.
S. A.
Trygubenko
and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
121
,
6689
(
2004
).
39.
G. M.
Crippen
and
H. A.
Scheraga
,
Arch. Biochem. Biophys.
144
,
462
(
1971
).
40.
J.
Pancíř
,
Collect. Czech. Chem. Commun.
40
,
1112
(
1974
).
41.
R. L.
Hilderbrandt
,
Comput. Chem. (Oxford)
1
,
179
(
1977
).
42.
C. J.
Cerjan
and
W. H.
Miller
,
J. Chem. Phys.
75
,
2800
(
1981
).
43.
J.
Simons
,
P.
Jørgenson
,
H.
Taylor
, and
J.
Ozment
,
J. Phys. Chem.
87
,
2745
(
1983
).
44.
A.
Banerjee
,
N.
Adams
,
J.
Simons
, and
R.
Shepard
,
J. Phys. Chem.
89
,
52
(
1985
).
45.
J.
Baker
,
J. Comput. Chem.
7
,
385
(
1986
).
46.
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
101
,
3750
(
1994
).
47.
D. J.
Wales
and
J.
Uppenbrink
,
Phys. Rev. B
50
,
12342
(
1994
).
48.
L. J.
Munro
and
D. J.
Wales
,
Faraday Discuss.
106
,
409
(
1997
).
49.
L. J.
Munro
and
D. J.
Wales
,
Phys. Rev. B
59
,
3969
(
1999
).
50.
Y.
Kumeda
,
L. J.
Munro
, and
D. J.
Wales
,
Chem. Phys. Lett.
341
,
185
(
2001
).
51.
D. J.
Wales
and
T. R.
Walsh
,
J. Chem. Phys.
105
,
6957
(
1996
).
52.
The OPTIM program, along with other software for exploring and visualizing potential energy surfaces, is available for download at http://www-wales.ch.cam.ac.uk/software.html
53.
C.
Dellago
,
P.
Bolhuis
, and
P. L.
Geissler
,
Adv. Chem. Phys.
123
,
1
(
2002
).
54.
P. G.
Bolhuis
,
D.
Chandler
,
C.
Dellago
, and
P. L.
Geissler
,
Annu. Rev. Phys. Chem.
53
,
291
(
2002
).
55.
J.
Nocedal
,
Math. Comput.
35
,
773
(
1980
).
56.
J.
Nocedal
,
Software for Large-scale Unconstrained Optimization
, http://www.ece.northwestern.edu/̃nocedal/lbfgs.html (
2000
).
57.
E. W.
Dijkstra
,
Numer. Math.
1
,
269
(
1959
).
58.
T. H.
Cormen
,
C. E.
Leiserson
,
R. L.
Rivest
, and
C.
Stein
,
Introduction to Algorithms
, 2nd ed. (
MIT
, Cambridge, MA.,
2001
).
59.
http://mathworld.wolfram.com/CompleteGraph.html
60.
Y. M.
Rhee
,
J. Chem. Phys.
113
,
6021
(
2000
).
61.
J. R.
Heath
,
S. C.
O’Brien
,
R. F.
Curl
,
H. W.
Kroto
, and
R. E.
Smalley
,
Comments Condens. Matter Phys.
13
,
119
(
1987
).
62.
H. W.
Kroto
,
Science
242
,
1139
(
1988
).
63.
R. E.
Smalley
,
Acc. Chem. Res.
25
,
98
(
1992
).
64.
K. G.
Mckay
,
H. W.
Kroto
, and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Soc., Faraday Trans.
88
,
2815
(
1992
).
65.
J. R.
Heath
, in
Fullerenes-Synthesis, Properties, and Chemistry of Large Carbon Clusters
,
in ACS Symposium Series
Vol.
481
, edited by
G. S.
Hammond
and
V. J.
Kuck
(
American Chemical Society
, Washington, DC,
1992
), p.
1
.
66.
T.
Wakabayashi
and
Y.
Achiba
,
Chem. Phys. Lett.
190
,
465
(
1992
).
67.
C.
Yeretzian
,
K.
Hansen
,
F.
Diederich
, and
R. L.
Whetten
,
Nature (London)
359
,
44
(
1992
).
68.
S. W.
McElvany
,
M. M.
Ross
,
N. S.
Goroff
, and
F.
Diederich
,
Science
259
,
1594
(
1993
).
69.
J. M.
Hunter
,
J. L.
Fye
, and
M. F.
Jarrold
,
Science
260
,
784
(
1993
).
70.
T.
Wakabayashi
,
H.
Shiromaru
,
K.
Kikuchi
, and
Y.
Achiba
,
Chem. Phys. Lett.
201
,
470
(
1993
).
71.
G.
von Helden
,
N. G.
Gotts
, and
M. T.
Bowers
,
Nature (London)
363
,
60
(
1993
).
72.
G.
von Helden
,
M.-T.
Hsu
,
N.
Gotts
, and
M. T.
Bowers
,
J. Phys. Chem.
97
,
8182
(
1993
).
73.
J. M.
Hunter
,
J. L.
Fye
, and
M. F.
Jarrold
,
J. Chem. Phys.
99
,
1785
(
1993
).
74.
D.
Babic
and
N.
Trinajstic
,
Fullerene Sci. Technol.
2
,
343
(
1994
).
75.
J. M.
Hunter
and
M. F.
Jarrold
,
J. Am. Chem. Soc.
117
,
10317
(
1995
).
76.
D. E.
Manolopoulos
and
P. W.
Fowler
, in The Far Reaching Impact of the Discovery of C60,
NATO Advanced Studies Institute
, Series E., edited by
N.
Andreoni
(
NATO
, Kluwer Academic, Dordrecht, Netherlands,
1996
), Vol.
316
, p.
51
.
77.
D.
Babic
and
N.
Trinajstic
,
J. Mol. Struct.
376
,
507
(
1996
).
78.
D. L.
Strout
and
G. E.
Scuseria
,
J. Phys. Chem.
100
,
6492
(
1996
).
79.
K. R.
Bates
and
G. E.
Scuseria
,
J. Phys. Chem. A
101
,
3038
(
1997
).
80.
H. W.
Kroto
,
J. R.
Heath
,
S. C.
O’Brien
,
R. F.
Curl
, and
R. E.
Smalley
,
Nature (London)
318
,
162
(
1985
).
81.
W.
Krätschmer
,
L. D.
Lamb
,
K.
Fostiropoulos
, and
D. R.
Huffman
,
Nature (London)
347
,
354
(
1990
).
82.
X.
Liu
,
D. J.
Klein
,
W. A.
Seitz
, and
T. G.
Schmalz
,
J. Comput. Chem.
12
,
1265
(
1991
).
83.
D. E.
Manolopoulos
,
J. C.
May
, and
S. E.
Down
,
Chem. Phys. Lett.
181
,
105
(
1991
).
84.
A. J.
Stone
and
D. J.
Wales
,
Chem. Phys. Lett.
128
,
501
(
1986
).
85.
J. Y.
Yi
and
J.
Bernholc
,
J. Chem. Phys.
96
,
8634
(
1992
).
86.
J.
Baker
and
P. W.
Fowler
,
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2
1992
1665
(
1992
).
87.
R. L.
Murry
,
D. L.
Strout
,
G. K.
Odom
, and
G. E.
Scuseria
,
Nature (London)
366
,
665
(
1993
).
88.
R. L.
Murry
,
D. L.
Strout
, and
G. E.
Scuseria
,
Int. J. Mass Spectrom. Ion Processes
138
,
113
(
1994
).
89.
K.
Honda
and
E.
Osawa
,
Fullerene Sci. Technol.
4
,
925
(
1996
).
90.
T. R.
Walsh
and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
109
,
6691
(
1998
).
91.
E.
Osawa
,
Z.
Slanina
, and
K.
Honda
,
Mol. Cryst. Liq. Cryst. Sci. Technol., Sect. C
10
,
1
(
1998
).
92.
E.
Osawa
,
Z.
Slanina
,
K.
Honda
, and
X.
Zhao
,
Fullerene Sci. Technol.
6
,
259
(
1998
).
93.
H. F.
Bettinger
,
B. I.
Yakobsen
, and
G. E.
Scuseria
,
J. Am. Chem. Soc.
125
,
5572
(
2003
).
94.
Y.
Kumeda
and
D. J.
Wales
,
Chem. Phys. Lett.
374
,
125
(
2003
).
95.
D. J.
Wales
,
M. A.
Miller
, and
T. R.
Walsh
,
Nature (London)
394
,
758
(
1998
).
96.
J.
Widany
,
T.
Frauenheim
,
T.
Koehler
,
M.
Sternberg
,
D.
Porezag
,
G.
Jungnickel
, and
G.
Seifert
,
Phys. Rev. B
53
,
4443
(
1996
).
97.
D.
Porezag
,
T.
Frauenheim
,
T.
Köhler
,
G.
Seifert
, and
R.
Kaschner
,
Phys. Rev. B
51
,
12947
(
1995
).
98.
G.
Seifert
,
D.
Porezag
, and
T.
Frauenheim
,
Int. J. Quantum Chem.
58
,
185
(
1996
).
99.
P. A.
Marcos
,
M. J.
López
,
A.
Rubio
, and
J. A.
Alonso
,
Chem. Phys. Lett.
273
,
367
(
1997
).
100.
C. H.
Xu
and
G. E.
Scuseria
,
Phys. Rev. Lett.
72
,
669
(
1994
).
101.
A. M.
Gronenborn
,
D. R.
Filpula
,
N. Z.
Essig
,
A.
Achari
,
M.
Whitlow
,
P. T.
Wingfield
, and
G. M.
Clore
,
Science
253
,
657
(
1991
).
102.
F. J.
Blanco
,
G.
Rivas
, and
L.
Serrano
,
Nat. Struct. Biol.
1
,
584
(
1994
).
103.
F. J.
Blanco
and
L.
Serrano
,
Eur. J. Biochem.
230
,
634
(
1995
).
104.
V.
Muñoz
,
P. A.
Thompson
,
J.
Hofrichter
, and
W. A.
Eaton
,
Nature (London)
390
,
196
(
1997
).
105.
V.
Muñoz
,
E. R.
Henry
,
J.
Hofrichter
, and
W. A.
Eaton
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
95
,
5872
(
1998
).
106.
A. R.
Dinner
,
T.
Lazaridis
, and
M.
Karplus
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
96
,
9068
(
1999
).
107.
D.
Roccatano
,
A.
Amadel
,
A.
Di Nola
, and
H. J. C.
Berendsen
,
Protein Sci.
8
,
2130
(
1999
).
108.
B.
Ma
and
R.
Nussinov
,
J. Mol. Biol.
296
,
1091
(
2000
).
109.
A. E.
García
and
K. Y.
Sanbonmatsu
,
Proteins: Struct., Funct., Genet.
42
,
345
(
2001
).
110.
R.
Zhou
,
B.
Berne
, and
R.
Germain
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
98
,
14931
(
2001
).
111.
B.
Zagrovic
,
E. J.
Sorin
, and
V. S.
Pande
,
J. Mol. Biol.
313
,
151
(
2001
).
112.
R.
Zhou
and
B.
Berne
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
99
,
12777
(
2002
).
113.
P. G.
Bolhuis
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
100
,
12129
(
2003
).
114.
G.
Wei
,
P.
Derreumaux
, and
N.
Mousseau
,
J. Chem. Phys.
119
,
6403
(
2003
).
115.
S. V.
Krivov
and
M.
Karplus
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
101
,
14766
(
2004
).
116.
D. A.
Evans
and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
121
,
1080
(
2004
).
117.
B. R.
Brooks
,
R. E.
Bruccoleri
,
B. D.
Olafson
,
D. J.
States
,
S.
Swaminathan
, and
M.
Karplus
,
J. Comput. Chem.
4
,
187
(
1983
).
118.
T.
Lazaridis
and
M.
Karplus
,
Proteins: Struct., Funct., Genet.
35
,
133
(
1999
).
119.
A. G.
Cochran
,
N. J.
Skelton
, and
M. A.
Starovasnik
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
98
,
5578
(
2001
).
120.
C. D.
Snow
,
L.
Qiu
,
D.
Du
,
F.
Gai
,
S. J.
Hagen
, and
V. S.
Pande
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
101
,
4077
(
2004
).
121.
D.
Du
,
Y.
Zhu
,
C.
Huang
, and
F.
Gai
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
101
,
15915
(
2004
).
123.
J. D.
Bloom
, Master’s thesis,
University of Cambridge
,
2002
.
124.
H. M.
Berman
,
J.
Westbrook
,
Z.
Feng
,
G.
Gilliland
,
T. N.
Bhat
,
H.
Weissig
,
I. N.
Shindyalov
, and
P. E.
Bourne
,
Nucleic Acids Res.
28
,
235
(
2000
);
[PubMed]
the Protein Data Bank home page is http://www.rcsb. org/pdb
125.
Z.
Li
and
H. A.
Scheraga
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
84
,
6611
(
1987
).
126.
D. J.
Wales
and
J. P. K.
Doye
,
J. Phys. Chem. A
101
,
5111
(
1997
).
127.
D. J.
Wales
and
H. A.
Scheraga
,
Science
285
,
1368
(
1999
).
128.
C. J.
McKnight
,
P. T.
Matsudaira
, and
P. S.
Kim
,
Nat. Struct. Biol.
4
,
180
(
1997
).
129.
J.
Kubelka
,
W. A.
Eaton
, and
J.
Hofrichter
,
J. Mol. Biol.
329
,
625
(
2003
).
130.
M.
Wang
,
Y.
Tang
,
S.
Sato
,
L.
Vugmeyster
,
C. J.
McKnight
, and
D. P.
Raleigh
,
J. Am. Chem. Soc.
125
,
6032
(
2003
).
131.
Y.
Duan
and
P.
Kollman
,
Science
282
,
740
(
1998
).
132.
Y.
Duan
and
P.
Kollman
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
95
,
9897
(
1998
).
133.
M. R.
Lee
,
Y.
Duan
, and
P. A.
Kollman
,
Proteins: Struct., Funct., Genet.
39
,
309
(
2000
).
134.
D. C.
Sullivan
and
I. D.
Kuntz
,
J. Phys. Chem. B
106
,
3255
(
2002
).
135.
M. Y.
Shen
and
K. F.
Freed
,
Proteins: Struct., Funct., Genet.
49
,
439
(
2002
).
136.
E. Z.
Wen
,
M.-J.
Hsieh
,
P. A.
Kollman
, and
R.
Luo
,
J. Mol. Graphics Modell.
22
,
415
(
2004
).
137.
S.
Jang
,
E.
Kim
,
S.
Shin
, and
Y.
Pak
,
J. Am. Chem. Soc.
125
,
14841
(
2003
).
138.
A.
Fernández
,
M.-Y.
Shen
,
A.
Colubri
,
T. R.
Sosnick
,
R. S.
Berry
, and
K. F.
Freed
,
Biochemistry
42
,
664
(
2003
).
139.
A.
Mukherjee
and
B.
Bagchi
,
J. Chem. Phys.
118
,
4733
(
2003
).
140.
A.
Mukherjee
and
B.
Bagchi
,
J. Chem. Phys.
120
,
1602
(
2004
).
141.
S. A.
Islam
,
M.
Karplus
, and
D. L.
Weaver
,
J. Mol. Biol.
318
,
199
(
2002
).
142.
V. S.
Pande
,
I.
Baker
,
J.
Chapman
 et al,
Biopolymers
68
,
91
(
2003
).
143.
B.
Zagrovic
,
C. D.
Snow
,
M. R.
Shirts
, and
V.
Pande
,
J. Mol. Biol.
323
,
927
(
2002
).
144.
A.
Liwo
,
S.
Ołdziej
,
M. R.
Pincus
,
R. J.
Wawak
,
S.
Rackovsky
, and
H. A.
Scheraga
,
J. Comput. Chem.
18
,
849
(
1997
).
145.
A.
Liwo
,
M. R.
Pincus
,
R. J.
Wawak
,
S.
Rackovsky
,
S.
Ołdziej
, and
H. A.
Scheraga
,
J. Comput. Chem.
18
,
874
(
1997
).
146.
A.
Liwo
,
R.
Kaźmierkiewicz
,
C.
Czaplewski
 et al,
J. Comput. Chem.
19
,
259
(
1998
).
147.
D. A.
Evans
and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
119
,
9947
(
2003
).
148.
F.
Calvo
,
F.
Spiegelman
, and
D. J.
Wales
,
J. Chem. Phys.
118
,
8754
(
2003
).
You do not currently have access to this content.