Surface-enhanced Raman scattering (SERS) tags have been intensively applied in biological detection and imaging in recent years. However, both applications often suffer from high Raman background signals from containers such as 96-well plates or autofluorescence signals from biological tissues. Here, we greatly mitigate the influence of these high background Raman or fluorescent signals in both biological detection and imaging using two multivariate curve resolution (MCR) methods including negative matrix factorization and classical least squares. The limit of detection is lowered by one order of magnitude after applying MCR methods to detect target SERS tags in a 96-well plate. Additionally, in a multiplexed cell imaging assay, both false-negative and false-positive results were eliminated with the aid of MCR methods. Accordingly, we suggest a wider application of MCR methods during both biological detection and imaging of SERS tags with high background signals.

1.
S. M.
Nie
and
S. R.
Emery
,
Science
275
,
1102
(
1997
).
2.
K.
Kneipp
,
Y.
Wang
,
H.
Kneipp
,
L. T.
Perelman
,
I.
Itzkan
,
R.
Dasari
, and
M. S.
Feld
,
Phys. Rev. Lett.
78
,
1667
(
1997
).
3.
K.
Zhang
,
J. J.
Zhao
,
J.
Ji
, and
B. H.
Liu
,
Nanoscale
8
,
7871
(
2016
).
4.
C.
Chen
,
Y.
Li
,
S.
Kerman
,
P.
Neutens
,
K.
Willems
,
S.
Cornelissen
,
L.
Lagae
,
T.
Stakenborg
, and
P.
Van Dorpe
,
Nat. Commun.
9
,
1733
(
2018
).
5.
N. H.
Kim
,
W.
Hwang
,
K.
Baek
,
M. R.
Rohman
,
J.
Kim
,
H. W.
Kim
,
J.
Mun
,
S. Y.
Lee
,
G.
Yun
,
J.
Murray
,
J. W.
Ha
,
J.
Rho
,
M.
Moskovits
, and
K.
Kim
,
J. Am. Chem. Soc.
140
,
4705
(
2018
).
6.
L.
Lin
,
M.
Zapata
,
M.
Xiong
,
Z.
Liu
,
S.
Wang
,
H.
Xu
,
A. G.
Borisov
,
H.
Gu
,
P.
Nordlander
,
J.
Aizpurua
, and
J.
Ye
,
Nano Lett.
15
,
6419
(
2015
).
7.
B.
Sharma
,
P.
Bugga
,
L. R.
Madison
,
A. I.
Henry
,
M. G.
Blaber
,
N. G.
Greeneltch
,
N. H.
Chiang
,
M.
Mrksich
,
G. C.
Schatz
, and
R. P.
Van Duyne
,
J. Am. Chem. Soc.
138
,
13952
(
2016
).
8.
D. D.
Ma
,
J.
Zheng
,
P. T.
Tang
,
W. J.
Xu
,
Z. H.
Qing
,
S.
Yang
,
J. S.
Li
, and
R. H.
Yang
,
Anal. Chem.
88
,
11852
(
2016
).
9.
S.
Hanif
,
H.
Liu
,
M.
Chen
,
P.
Muhammad
,
Y.
Zhou
,
J.
Cao
,
S. A.
Ahmed
,
J.
Xu
,
X.
Xia
,
H.
Chen
, and
K.
Wang
,
Anal. Chem.
89
,
2522
(
2017
).
10.
J.
Prinz
,
C.
Heck
,
L.
Ellerik
,
V.
Merk
, and
I.
Bald
,
Nanoscale
8
,
5612
(
2016
).
11.
B.
Liu
,
X.
Zhao
,
W.
Jiang
,
D.
Fu
, and
Z.
Gu
,
Nanoscale
8
,
17465
(
2016
).
12.
X.
Liang
,
Y. S.
Wang
,
T. T.
You
,
X. J.
Zhang
,
N.
Yang
,
G. S.
Wang
, and
P. G.
Yin
,
Nanoscale
9
,
8879
(
2017
).
13.
K.
Kamil Reza
,
J.
Wang
,
R.
Vaidyanathan
,
S.
Dey
,
Y.
Wang
, and
M.
Trau
,
Small
13
, 1602902 (
2017
).
14.
J.
Feng
,
L.
Xu
,
G.
Cui
,
X.
Wu
,
W.
Ma
,
H.
Kuang
, and
C.
Xu
,
Biosens. Bioelectron.
81
,
138
(
2016
).
15.
S.
Ye
,
X.
Li
,
M.
Wang
, and
B.
Tang
,
Anal. Chem.
89
,
5124
(
2017
).
16.
Y. W.
Chen
,
T. Y.
Liu
,
P. J.
Chen
,
P. H.
Chang
, and
S. Y.
Chen
,
Small
12
,
1458
(
2016
).
17.
J.
Chen
,
Z.
Sheng
,
P.
Li
,
M.
Wu
,
N.
Zhang
,
X. F.
Yu
,
Y.
Wang
,
D.
Hu
,
H.
Zheng
, and
G. P.
Wang
,
Nanoscale
9
,
11888
(
2017
).
18.
J. L.
Campbell
,
E. D.
SoRelle
,
O.
Ilovich
,
O.
Liba
,
M. L.
James
,
Z.
Qiu
,
V.
Perez
,
C. T.
Chan
,
A.
de la Zerda
, and
C.
Zavaleta
,
Biomaterials
135
,
42
(
2017
).
19.
C.
Geers
,
L.
Rodriguez-Lorenzo
,
M. I.
Placencia Pena
,
P.
Brodard
,
T.
Volkmer
,
B.
Rothen-Rutishauser
, and
A.
Petri-Fink
,
Langmuir
32
,
274
(
2016
).
20.
A.
D'Hollander
,
E.
Mathieu
,
H.
Jans
,
G.
Vande Velde
,
T.
Stakenborg
,
P.
Van Dorpe
,
U.
Himmelreich
, and
L.
Lagae
,
Int. J. Nanomed.
11
,
3703
(
2016
).
21.
L. T.
Perelman
,
Exp. Rev. Med. Dev.
3
,
787
(
2006
).
22.
N.
Vogler
,
S.
Heuke
,
T. W.
Bocklitz
,
M.
Schmitt
, and
J.
Popp
,
Annu. Rev. Anal. Chem.
8
(
8
),
359
(
2015
).
23.
B. R.
Lutz
,
C. E.
Dentinger
,
L. N.
Nguyen
,
L.
Sun
,
J. W.
Zhang
,
A. N.
Allen
,
S.
Chan
, and
B. S.
Knudsen
,
ACS Nano
2
,
2306
(
2008
).
24.
L.
Lin
,
Z. H.
Liu
,
X. Y.
Li
,
H. C.
Gu
, and
J.
Ye
,
Nanoscale
9
,
2213
(
2017
).
25.
Z. Z.
Bao
,
Y. Q.
Zhang
,
Z. Y.
Tan
,
X.
Yin
,
W.
Di
, and
J.
Ye
,
Biomaterials
163
,
105
(
2018
).
26.
Y. Q.
Gu
,
Y. Q.
Zhang
,
Y.
Li
,
X. L.
Jin
,
C. J.
Huang
,
S. A.
Maier
, and
J.
Ye
,
RSC Adv.
8
,
14434
(
2018
).
27.
Y. Q.
Zhang
,
Y. Y.
Qiu
,
L.
Lin
,
H. C.
Gu
,
Z. Y.
Xiao
, and
J.
Ye
,
ACS Appl. Mater. Interfaces
9,
3995
(
2017
).
28.
Y.
Qiu
,
Y.
Zhang
,
M.
Li
,
G.
Chen
,
C.
Fan
,
K.
Cui
,
J.-B.
Wan
,
A.
Han
,
J.
Ye
, and
Z.
Xiao
,
ACS Nano
12
,
7974
(
2018
).
29.
X.
Jiang
,
Z.
Tan
,
L.
Lin
,
J.
He
,
C.
He
,
B. D.
Thackray
,
Y.
Zhang
, and
J.
Ye
,
Small Methods
2
,
1800182
(
2018
).
30.
Y. Q.
Zhang
,
Z. Y.
Liu
,
B. D.
Thackray
,
Z. Z.
Bao
,
X.
Yin
,
F. L.
Shi
,
J. B.
Wu
,
J.
Ye
, and
W.
Di
,
Small
14
,
1801022
(
2018
).
31.
X. L.
Huang
,
J. B.
Song
,
B. C.
Yung
,
X. H.
Huang
,
Y. H.
Xiong
, and
X. Y.
Chen
,
Chem. Soc. Rev.
47
,
2873
(
2018
).
32.
Y.
Chen
,
X.
Bai
,
L.
Su
,
Z.
Du
,
A.
Shen
,
A.
Materny
, and
J.
Hu
,
Sci. Rep.
6
,
19173
(
2016
).
33.
M.
Chen
,
L.
Zhang
,
M.
Gao
, and
X.
Zhang
,
Talanta
172
,
176
(
2017
).
34.
Y.
Li
,
Q.
Chen
,
X. F.
Xu
,
Y. P.
Jin
,
Y.
Wang
,
L. Y.
Zhang
,
W. J.
Yang
,
L. D.
He
,
X. Y.
Feng
, and
Y. Q.
Chen
,
Sens. Actuators B Chem.
266
,
115
(
2018
).
35.
S. M.
Restaino
and
I. M.
White
,
Lab Chip
18
,
832
(
2018
).
36.
M.
Shiota
,
M.
Naya
,
T.
Yamamoto
,
T.
Hishiki
,
T.
Tani
,
H.
Takahashi
,
A.
Kubo
,
D.
Koike
,
M.
Itoh
,
M.
Ohmura
,
Y.
Kabe
,
Y.
Sugiura
,
N.
Hiraoka
,
T.
Morikawa
,
K.
Takubo
,
K.
Suina
,
H.
Nagashima
,
O.
Sampetrean
,
O.
Nagano
,
H.
Saya
,
S.
Yamazoe
,
H.
Watanabe
, and
M.
Suematsu
,
Nat. Commun.
9
,
1561
(
2018
).
37.
G.
Eom
,
H.
Kim
,
A.
Hwang
,
H. Y.
Son
,
Y.
Choi
,
J.
Moon
,
D.
Kim
,
M.
Lee
,
E. K.
Lim
,
J.
Jeong
,
Y. M.
Huh
,
M. K.
Seo
,
T.
Kang
, and
B.
Kim
,
Adv. Funct. Mater.
27
,
1701832
(
2017
).
38.
M.
Marro
,
C.
Nieva
,
A.
de Juan
, and
A.
Sierra
,
Anal. Chem.
90
,
5594
(
2018
).
39.
J. P.
Smith
,
F. C.
Smith
, and
K. S.
Booksh
,
Analyst
142
,
3140
(
2017
).
40.
C.
Kallepitis
,
M. S.
Bergholt
,
M. M.
Mazo
,
V.
Leonardo
,
S. C.
Skaalure
,
S. A.
Maynard
, and
M. M.
Stevens
,
Nat. Commun.
8
,
14843
(
2017
).
41.
C. D. L.
de Albuoluerque
,
R. G.
Sobral
,
R. J.
Poppi
, and
A. G.
Brolo
,
Anal. Chem.
90
,
1248
(
2018
).
42.
D. D.
Lee
and
H. S.
Seung
,
Nature
401
,
788
(
1999
).
43.
M. W.
Berry
,
M.
Browne
,
A. N.
Langville
,
V. P.
Pauca
, and
R. J.
Plemmons
,
Comput. Stat. Data Anal.
52
,
155
(
2007
).
44.
F.
Masia
,
A.
Glen
,
P.
Stephens
,
P.
Borri
, and
W.
Langbein
,
Anal. Chem.
85
,
10820
(
2013
).
45.
B. R.
Jany
,
A.
Janas
, and
F.
Krok
,
Nano Lett.
17
,
6520
(
2017
).
46.
S. J.
Barrow
,
S. M.
Collins
,
D.
Rossouw
,
A. M.
Funston
,
G. A.
Botton
,
P. A.
Midgley
, and
P.
Mulvaney
,
ACS Nano
10
,
8552
(
2016
).
47.
M. R.
Hoonejani
,
A.
Pallaoro
,
G. B.
Braun
,
M.
Moskovits
, and
C. D.
Meinhart
,
Nanoscale
7
,
16834
(
2015
).
48.
Y.
Wu
,
Y.
Dong
,
J.
Jiang
,
H. Q.
Li
,
T. M.
Zhu
, and
S. Y.
Chen
,
Sci. Rep.
7
,
38706
(
2017
).
49.
W. J.
Liu
,
H. B.
Wang
,
J. J.
Du
, and
C. Y.
Jing
,
Biosensor. Bioelectron.
97
,
70
(
2017
).
50.
M. E.
Keating
,
H.
Nawaz
,
F.
Bonnier
, and
H. J.
Byrne
,
Analyst
140
,
2482
(
2015
).
51.
Y. F.
Xu
,
S. G.
Deng
,
X. L.
Li
, and
Y.
He
,
Neurocomputing
207
,
120
(
2016
).
52.
V.
Mazet
,
C.
Carteret
,
D.
Brie
,
J.
Idier
, and
B.
Humbert
,
Chemometr. Intell. Lab. Syst.
76
,
121
(
2005
).
53.
S. J.
Lee
,
M. C.
Kang
,
K. H.
Uhm
, and
S. J.
Ko
,
IEEE Trans. Consum. Electr.
62
,
159
(
2016
).
54.
R.
Asvadi
,
A. H.
Banihashemi
,
M.
Ahmadian-Attari
, and
H.
Saeedi
,
IEEE Trans. Commun.
60
,
1226
(
2012
).
55.
H.
Kang
,
S.
Jeong
,
Y.
Park
,
J.
Yim
,
B. H.
Jun
,
S.
Kyeong
,
J. K.
Yang
,
G.
Kim
,
S.
Hong
,
L. P.
Lee
,
J. H.
Kim
,
H. Y.
Lee
,
D. H.
Jeong
, and
Y. S.
Lee
,
Adv. Funct. Mater.
23
,
3719
(
2013
).
56.
D.
Lopes
,
A. N.
Dias
,
J.
Merib
, and
E.
Carasek
,
Anal. Chim. Acta
1040
,
33
(
2018
).
57.
C.
Kenaan
,
H. M.
Zhang
, and
P. F.
Hollenberg
,
Nat. Protoc.
5
,
1652
(
2010
).
58.
M. G.
Warner
,
J. W.
Grate
,
A.
Tyler
,
R. M.
Ozanich
,
K. D.
Miller
,
J. L.
Lou
,
J. D.
Marks
, and
C. J.
Bruckner-Lea
,
Biosens. Bioelectron.
25
,
179
(
2009
).
59.
A. S. D. S.
Indrasekara
,
B. J.
Paladini
,
D. J.
Naczynski
,
V.
Starovoytov
,
P. V.
Moghe
, and
L.
Fabris
,
Adv. Healthc. Mater.
2
,
1370
(
2013
).
60.
P.
Dey
,
W.
Olds
,
I.
Blakey
,
K. J.
Thurecht
,
E. L.
Izake
, and
P. M.
Fredericks
,
Biomed. Vibrat. Spectrosc. VI Adv. Res. Ind.
8939
,
89390A
(
2014
).
61.
F.
Bonnier
,
A.
Mehmood
,
P.
Knief
,
A. D.
Meade
,
W.
Hornebeck
,
H.
Lambkin
,
K.
Flynn
,
V.
McDonagh
,
C.
Healy
,
T. C.
Lee
,
F. M.
Lyng
, and
H. J.
Byrne
,
J. Raman Spectrosc.
42
,
888
(
2011
).
62.
M.
Szymanska-Chargot
,
P. M.
Pieczywek
,
M.
Chylinska
, and
A.
Zdunek
,
Chemom. Intell. Lab. Syst.
151
,
136
(
2016
).

Supplementary Material

You do not currently have access to this content.