We present a hybrid magnetic/size-sorting (HMSS) chip for isolation and molecular analyses of circulating tumor cells (CTCs). The chip employs both negative and positive cell selection in order to provide high throughput, unbiased CTC enrichment. Specifically, the system utilizes a self-assembled magnet to generate high magnetic forces and a weir-style structure for cell sorting. The resulting device thus can perform multiple functions, including magnetic depletion, size-selective cell capture, and on-chip molecular staining. With such capacities, the HMSS device allowed one-step CTC isolation and single cell detection from whole blood, tested with spiked cancer cells. The system further facilitated the study of individual CTCs for heterogeneity in molecular marker expression.

1.
S.
Nagrath
,
L. V.
Sequist
,
S.
Maheswaran
,
D. W.
Bell
,
D.
Irimia
,
L.
Ulkus
,
M. R.
Smith
,
E. L.
Kwak
,
S.
Digumarthy
,
A.
Muzikansky
,
P.
Ryan
,
U. J.
Balis
,
R. G.
Tompkins
,
D. A.
Haber
, and
M.
Toner
,
Nature
450
,
1235
(
2007
).
2.
J. M.
Lang
,
B. P.
Casavant
, and
D. J.
Beebe
,
Sci. Trans. Med.
4
,
141ps13
(
2012
).
3.
C. L.
Chaffer
and
R. A.
Weinberg
,
Science
331
,
1559
(
2011
).
4.
M.
Cristofanilli
,
G. T.
Budd
,
M. J.
Ellis
,
A.
Stopeck
,
J.
Matera
,
M. C.
Miller
,
J. M.
Reuben
,
G. V.
Doyle
,
W. J.
Allard
,
L. W.
Terstappen
, and
D. F.
Hayes
,
N. Eng. J. Med.
351
,
781
(
2004
).
5.
S.
Maheswaran
,
L. V.
Sequist
,
S.
Nagrath
,
L.
Ulkus
,
B.
Brannigan
,
C. V.
Collura
,
E.
Inserra
,
S.
Diederichs
,
A. J.
Iafrate
,
D. W.
Bell
,
S.
Digumarthy
,
A.
Muzikansky
,
D.
Irimia
,
J.
Settleman
,
R. G.
Tompkins
,
T. J.
Lynch
,
M.
Toner
, and
D. A.
Haber
,
N. Eng. J. Med.
359
,
366
(
2008
).
6.
J. Y.
Pierga
,
F. C.
Bidard
,
C.
Mathiot
,
E.
Brain
,
S.
Delaloge
,
S.
Giachetti
,
P.
de Cremoux
,
R.
Salmon
,
A.
Vincent-Salomon
, and
M.
Marty
,
Clin. Cancer Res.
14
,
7004
(
2008
).
7.
M.
Yu
,
D. T.
Ting
,
S. L.
Stott
,
B. S.
Wittner
,
F.
Ozsolak
,
S.
Paul
,
J. C.
Ciciliano
,
M. E.
Smas
,
D.
Winokur
,
A. J.
Gilman
,
M. J.
Ulman
,
K.
Xega
,
G.
Contino
,
B.
Alagesan
,
B. W.
Brannigan
,
P. M.
Milos
,
D. P.
Ryan
,
L. V.
Sequist
,
N.
Bardeesy
,
S.
Ramaswamy
,
M.
Toner
,
S.
Maheswaran
, and
D. A.
Haber
,
Nature
487
,
510
(
2012
).
8.
S. L.
Stott
,
R. J.
Lee
,
S.
Nagrath
,
M.
Yu
,
D. T.
Miyamoto
,
L.
Ulkus
,
E. J.
Inserra
,
M.
Ulman
,
S.
Springer
,
Z.
Nakamura
,
A. L.
Moore
,
D. I.
Tsukrov
,
M. E.
Kempner
,
D. M.
Dahl
,
C. L.
Wu
,
A. J.
Iafrate
,
M. R.
Smith
,
R. G.
Tompkins
,
L. V.
Sequist
,
M.
Toner
,
D. A.
Haber
, and
S.
Maheswaran
,
Sci. Trans. Med.
2
,
25ra23
(
2010
).
9.
D. T.
Miyamoto
,
R. J.
Lee
,
S. L.
Stott
,
D. T.
Ting
,
B. S.
Wittner
,
M.
Ulman
,
M. E.
Smas
,
J. B.
Lord
,
B. W.
Brannigan
,
J.
Trautwein
,
N. H.
Bander
,
C. L.
Wu
,
L. V.
Sequist
,
M. R.
Smith
,
S.
Ramaswamy
,
M.
Toner
,
S.
Maheswaran
, and
D. A.
Haber
,
Cancer Discov.
2
,
995
(
2012
).
10.
M.
Yu
,
S.
Stott
,
M.
Toner
,
S.
Maheswaran
, and
D. A.
Haber
,
J. Cell. Biol.
192
,
373
(
2011
).
11.
S.
Zheng
,
H.
Lin
,
J. Q.
Liu
,
M.
Balic
,
R.
Datar
,
R. J.
Cote
, and
Y. C.
Tai
,
J. Chromatogr. A
1162
,
154
(
2007
).
12.
M.
Hosokawa
,
T.
Hayata
,
Y.
Fukuda
,
A.
Arakaki
,
T.
Yoshino
,
T.
Tanaka
, and
T.
Matsunaga
,
Anal. Chem.
82
,
6629
(
2010
).
13.
V.
De Giorgi
,
P.
Pinzani
,
F.
Salvianti
,
J.
Panelos
,
M.
Paglierani
,
A.
Janowska
,
M.
Grazzini
,
J.
Wechsler
,
C.
Orlando
,
M.
Santucci
,
T.
Lotti
,
M.
Pazzagli
, and
D.
Massi
,
J. Invest Dermatol.
130
,
2440
(
2010
).
14.
H. K.
Lin
,
S.
Zheng
,
A. J.
Williams
,
M.
Balic
,
S.
Groshen
,
H. I.
Scher
,
M.
Fleisher
,
W.
Stadler
,
R. H.
Datar
,
Y. C.
Tai
, and
R. J.
Cote
,
Clin. Cancer Res.
16
,
5011
(
2010
).
15.
S. C.
Hur
,
A. J.
Mach
, and
D. D.
Carlo
,
Biomicrofluidics
5
,
022206
(
2011
).
16.
J.
Sun
,
C.
Liu
,
M.
Li
,
J.
Wang
,
Y.
Xianyu
,
G.
Hu
, and
X.
Jiang
,
Biomicrofluidics
7
,
011802
(
2013
).
17.
H.-S.
Moon
,
K.
Kwon
,
K.-A.
Hyun
,
T.
Seok Sim
,
J.
Chan Park
,
J.-G.
Lee
, and
H.-I.
Jung
,
Biomicrofluidics
7
,
014105
(
2013
).
18.
Z.
Liu
,
F.
Huang
,
J.
Du
,
W.
Shu
,
H.
Feng
,
X.
Xu
, and
Y.
Chen
,
Biomicrofluidics
7
,
011801
(
2013
).
19.
P.
Lv
,
Z.
Tang
,
X.
Liang
,
M.
Guo
, and
R. P. S.
Han
,
Biomicrofluidics
7
,
034109
(
2013
).
20.
B. K.
Lin
,
S. M.
McFaul
,
C.
Jin
,
P. C.
Black
, and
H.
Ma
,
Biomicrofluidics
7
,
034114
(
2013
).
21.
A.
Gradilone
,
C.
Raimondi
,
C.
Nicolazzo
,
A.
Petracca
,
O.
Gandini
,
B.
Vincenzi
,
G.
Naso
,
A. M.
Aglianò
,
E.
Cortesi
, and
P.
Gazzaniga
,
J. Cell. Mol. Med.
15
,
1066
(
2011
).
22.
M.
Lustberg
,
K. R.
Jatana
,
M.
Zborowski
, and
J. J.
Chalmers
,
Recent Results Cancer Res.
195
,
97
(
2012
).
23.
See supplementary material at http://dx.doi.org/10.1063/1.4821923 for experimental details and the summary of different CTC detection methods.
24.
E.
Ozkumur
,
A. M.
Shah
,
J. C.
Ciciliano
,
B. L.
Emmink
,
D. T.
Miyamoto
,
E.
Brachtel
,
M.
Yu
,
P.
i. Chen
,
B.
Morgan
,
J.
Trautwein
,
A.
Kimura
,
S.
Sengupta
,
S. L.
Stott
,
N. M.
Karabacak
,
T. A.
Barber
,
J. R.
Walsh
,
K.
Smith
,
P. S.
Spuhler
,
J. P.
Sullivan
,
R. J.
Lee
,
D. T.
Ting
,
X.
Luo
,
A. T.
Shaw
,
A.
Bardia
,
L. V.
Sequist
,
D. N.
Louis
,
S.
Maheswaran
,
R.
Kapur
,
D. A.
Haber
, and
M.
Toner
,
Sci. Trans. Med.
5
,
179ra47
(
2013
).
25.
D.
Issadore
,
H.
Shao
,
J.
Chung
,
A.
Newton
,
M.
Pittet
,
R.
Weissleder
, and
H.
Lee
,
Lab Chip
11
,
147
(
2011
).
26.
J.
Chung
,
H.
Shao
,
T.
Reiner
,
D.
Issadore
,
R.
Weissleder
, and
H.
Lee
,
Adv. Health. Mater.
1
,
432
(
2012
).
27.
W.-H.
Tan
and
S.
Takeuchi
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
104
,
1146
(
2007
).
28.
S. L.
Stott
,
C. H.
Hsu
,
D. I.
Tsukrov
,
M.
Yu
,
D. T.
Miyamoto
,
B. A.
Waltman
,
S. M.
Rothenberg
,
A. M.
Shah
,
M. E.
Smas
,
G. K.
Korir
,
F. P. J.
Floyd
,
A. J.
Gilman
,
J. B.
Lord
,
D.
Winokur
,
S.
Springer
,
D.
Irimia
,
S.
Nagrath
,
L. V.
Sequist
,
R. J.
Lee
,
K. J.
Isselbacher
,
S.
Maheswaran
,
D. A.
Haber
, and
M.
Toner
,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
107
,
18392
(
2010
).
29.
T. P.
Forbes
and
J. G.
Kralj
,
Lab Chip
12
,
2634
(
2012
).
30.
J.
Zhou
,
D. A.
Khodakov
,
A. V.
Ellis
, and
N. H.
Voelcker
,
Electrophoresis
33
,
89
(
2011
).
31.
D. W.
Inglis
,
R.
Riehn
,
J. C.
Sturm
, and
R. H.
Austin
,
J. Appl. Phys.
99
,
08K101
(
2006
).
33.
K.
Vuoriluoto
,
H.
Haugen
,
S.
Kiviluoto
,
J.-P.
Mpindi
,
J.
Nevo
,
C.
Gjerdrum
,
C.
Tiron
,
J. B.
Lorens
, and
J.
Ivaska
,
Oncogene
30
,
1436
(
2011
).
34.
T.
Blick
,
E.
Widodo
,
H.
Hugo
,
M.
Waltham
,
M. E.
Lenburg
,
R. M.
Neve
, and
E. W.
Thompson
,
Clin. Exp. Metastasis
25
,
629
(
2008
).
35.
J.
Ulirsch
,
C.
Fan
,
G.
Knafl
,
M. J.
Wu
,
B.
Coleman
,
C. M.
Perou
, and
T.
Swift-Scanlan
,
Breast Cancer Res. Treat.
137
,
383
(
2013
).
36.
L. H.
Wang
,
T. D.
Pfister
,
R. E.
Parchment
,
S.
Kummar
,
L.
Rubinstein
,
Y. A.
Evrard
,
M. E.
Gutierrez
,
A. J.
Murgo
,
J. E.
Tomaszewski
,
J. H.
Doroshow
, and
R. J.
Kinders
,
Clin. Cancer Res.
16
,
1073
(
2010
).
37.
G.
Kallergi
,
S.
Agelaki
,
A.
Kalykaki
,
C.
Stournaras
,
D.
Mavroudis
, and
V.
Georgoulias
,
Breast Cancer Res.
10
,
R80
(
2008
).

Supplementary Material

You do not currently have access to this content.